Efecto de las hormonas tiroideas en la expresión y activación de enzimas CYP3A en células tumorales

ASCHERO M. DEL R.; CAYROL M.F.; STERLE H.; VALLI E.; PAULAZO A.; KLECHA A.J.; BARREIRO ARCOS M.L.; CREMASCHI G.A; DIAZ FLAQUE M.C.

Buenos Aires, Mar del Plata

Congreso; LX Reunión de la Sociedad Argentina de Investigacion Clinica (SAIC) y Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Fisiologia (SAFIS); 2015

Sociedad Argentina de Investigacion Clinica y Sociedad Argentina de Fisiologia.

Las enzimas de la familia CYP450 metabolizan tanto compuestos exógenos como endógenos. Particularmente en humanos, la subfamilia CYP3A, esta involucrada en el metabolismo de medicamentos utilizados en quimioterapia. Aunque su expresión y actividad metabólica es mayoritariamente hepática, se ha visto también expresión en otros tejidos y en tumores. Trabajos previos de nuestro laboratorio, demostraron que las hormonas tiroideas (HT) a concentraciones fisiológicas inducen la expresión de CYP3A4 en la línea celular de linfoma T (LT) humano Jurkat, a través de mecanismos no geonómicos activados por un receptor de membrana (mTR), la integrina aVb3. En este trabajo evaluamos la capacidad de las HT de inducir la expresión y activación metabólica de la enzima CYP3A4 en las líneas de LT humano Jurkat, CUTL-1, HUT-78 y en la línea de cáncer de mama humano MDA-MB-231. El tratamiento de las líneas celulares con HT a distintos tiempos regula la expresión de ARNm de los distintos miembros de la familia CYP3A (n=3, p0.05) a través de mecanismos geonómicos y no geonómicos. Mediante ensayos in Vitro, evaluamos la actividad metabólica de CYP3A4 inducido por HT y vimos que estas aumentan el metabolismo a los mismos niveles que el conocido inductor dexametasona (n=3, p0.05). Por otro lado vimos que el factor de trascripción NFkB es activado por HT a través del receptor de membrana aVb3 y tiene como producto final el aumento de los niveles de CYP3A4. Estos resultados indican que las HT modulan la expresión y activación de enzimas CYP450 a través de la activación de factores de transcripción en células tumorales. El conocimiento de los factores que regulan la expresión y actividad de las enzimas CYP450, así como los eventos moleculares participantes, contribuirán al mejoramiento de los modelos para la predicción de las respuestas a la terapia.