Vías de señalización involucradas en la inducción de la proliferación T linfocitaria mediada por hormonas tiroideas.

BARREIRO ARCOS M.L.

Mar del Plata - Buenoa Aires

Simposio; LVI Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC); 2011

Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC)

Vías de señalización involucradas en la inducción de la proliferación T linfocitaria mediada por hormonas tiroideas   Las hormonas tiroideas (HTs) ejercen acciones sobre el desarrollo, el crecimiento, la diferenciación celular y la funcionalidad de las células del sistema inmune. Las HTs ejercen sus acciones a través de la unión a receptores intracelulares que inducen la transcripción de genes específicos. Recientemente se ha descripto que las HTs son capaces de inducir señales intracelulares rápidas que no son afectadas por inhibidores de la transcripción o de la traducción génica y por ende son consideradas no genómicas. Algunas de estas acciones tienen su origen en la membrana celular mientras que otras se inician en el citoplasma. La relevancia fisiológica de las acciones no genómicas de las HTs, así como su completo mecanismo de acción no ha sido completamente esclarecido. Adicionalmente se ha demostrado que las HTs pueden modular la respuesta inmune, pero los mecanismos implicados en la regulación de la funcionalidad linfocitaria no han sido completamente estudiados.  En este trabajo describimos los caminos intracelulares genómicos y no genómicos que participan en la inducción de la proliferación de linfocitos T mediada por las HTs. Para ello se emplearon análogos no permeables a la membrana celular, a saber HTs acopladas a agarosa y se estudiaron sus efectos, comparativamente con los de las hormonas libres,  en células del linfoma T murino, BW 5147 (BW). Tanto la tri-iodotironina (T3) y la tiroxina (T4) como sus análogos T3-agarosa (T3-ag) y T4-agarosa (T4-ag) inducen la proliferación de células BW sincronizadas, mostrando estas últimas una menor respuesta. Entre las señales no genómicas, tanto las HTs libres como las HTs-ag indujeron la traslocación rápida (en pocos minutos) de PKC a la membrana celular y particularmente de su isoforma atípica z. Esta activación está mediada río arriba por la actividad de las esfingomielinasas, ya que la imipramina o el GW4869, inhibidores de las esfingomielinasas ácida y neutra respectivamente, inhibieron la respuesta proliferativa mediada por HTs o por HTs-ag, así como también la activación de PKC z. Las HTs inducen un incremento en la actividad de la isoforma inducible de la óxido nítrico sintasa (iNOS), así como también de su expresión genómica y proteica. El bloqueo con inhibidores específicos de PKC y en particular de PKCz inhibieron tanto la proliferación de las células BW como el incremento en la expresión de iNOS inducido por HTs. Las HTs-ag no fueron capaces de modular la expresión de esta enzima. El factor nuclear NF-kB participa en la cascada de señalización que lleva al incremento en la expresión de iNOS, ya que su inhibidor sulfazalasina bloqueó la inducción de la proliferación mediada por HTs y el aumento en la expresión de NOS inducido por las mismas. Si bien las HTs-ag no lograron modular la expresión de iNOS, fueron capaces de inducir la traslocación rápida de NF-kB al núcleo con su consecuente activación. Por otro lado, la PKC z actúa río arriba de NF-kB, dado que la inhibición de la misma por staurosporina o por su pseudosustrato fue capaz de inhibir la activación de dicho factor nuclear. Por otro lado, encontramos que las HTs y las HTs-ag fueron capaces de inducir la activación de ERK1/2, lo cual podría contribuir al aumento de la respuesta proliferativa. Asimismo, hemos hallado que tanto las hormonas libres como las acopladas a agarosa fueron capaces de regular la expresión de la isoforma a del receptor nuclear para HTs, a través de la activación del NF-kB. Estos resultados indican que las HTs inducen vías de señalización que resultan en acciones genómicas y no genómicas, contribuyendo ambas en conjunto a la transcripción de genes específicos y al consecuente incremento en la proliferación de las células T. Estos estudios contribuyen al entendimiento de los mecanismos involucrados en la modulación de las HTs sobre la funcionalidad linfocitaria.