La administración oral de un antagonista de los receptores AT1 de angiotensina II bloquea los receptores AT1 cerebrales e inhibe el aumento TH ARNm en Locus Coeruleus inducido por estrés

PAZ MARÍA CONSTANZA; SODERO ALEJANDRO; SELTZER ALICIA; ARMANDO INÉS; SAAVEDRA J.M.; RAMÍREZ OSCAR; BREGONZIO CLAUDIA

Córdoba

Taller; VII Taller Argentino de Neurociencias; 2005

Taller Argentino de Neurociencias

INTRODUCCIÓNAngiotensina II (Ang II) es conocida por participar en la regulación de fluidos, en la homeostasis de los electrolitos, en la secreción de hormonas y en la actividad simpática periférica y central. Se ha demostrado que Ang II a través de la estimulación de su receptor (Re) fisiológicamente activo AT1, controla la respuesta del eje hipotálamo-hipofisiario-adrenal y la actividad simpática central y periférica durante el estrés (1, 2). El estrés entre otras cosas incrementa la producción de Ang II circulante y la expresión de Re de Ang II AT1 en áreas cruciales para el control central de esta respuesta tales como el núcleo paraventricular hipotalámico (3), la hipófisis anterior y la glándula adrenal (1). La estimulación de los Re AT1 por Ang II incrementa la formación de CRH, a su vez el incremento de glucocorticoides adrenales durante el estrés incrementan la expresión de receptores de Ang II. En trabajos recientes se demostró que la administración de un bloqueante de los Re AT1 previene casi totalmente la respuesta hormonal y simpatoadrenal al estrés por aislamiento social (4). Con el propósito de clarificar el rol de los receptores AT1 en la regulación de la respuesta central a estrés, estudiamos estos Re en áreas involucradas con las respuestas al mismo.MATERIALES Y METODOSAnimales: Ratas Wistar macho (250-350 g).Muestras: Luego del estrés, los animales fueron decapitados y los cerebros removidos para ser procesados para autoradiografía de receptores AT1 e hibridización in situ para Tirosina Hidroxilasa (TH). Drogas: Candesartan (CAN) en NaHCO3 0.1%, I125-Sarcosina-Angiotensina II, Losartan, Clonidina (agonista a2-adrenérgico). Cuantificación de Re AT1: Mediante autoradiografía, según Tsutsumi, K.,1991 (7).Registros extracelulares unitarios en el locus coeruleus: Registro en LC (AP: 1,1-1,3 mm, L: 1,0-1,2 mm y DV: 5,5-6,5 mm, a partir de lambda). La sensibilidad de los auto-Re a2-adrenérgicos se evalúa con dosis sucesivas de Clonidina (e.v., 1 iny/3 min), y se mide el % de inhibición de los disparos de la neurona noradrenérgica (1 neurona/animal).ARNm para TH: Mediante hibridización in situ, según Wisden y Morris, 1994 (8)Análisis Estadístico: ANOVA de dos vías y Student Newman-Keuls para análisis post-hoc.RESULTADOS-Localización de los receptores de Angiotensina II. -Efectos de la administración oral de candesartan sobre la expresión de los receptores AT1 y AT2 en el cerebro. -Efecto del estrés sobre la expresión de los receptores AT1 y AT2 en cerebro-Efecto del pretratamiento con el antagonista AT1 sobre los receptores AT1 y AT2 en el cerebro en animales sometidos a estrés. -Efecto del estrés y del bloqueo del receptor AT1 sobre la expresión de ARNm para tirosina hidroxilasa en locus coeruleus. -Efecto del bloqueo de los receptores AT1 sobre la actividad eléctrica de las neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus. CONCLUSIONES-No se encontró co-localización de los receptores AT1 y AT2 en ninguna de las áreas estudiadas.- La administración oral del antagonista AT1 es eficaz para producir la inhibición de los receptores AT1 cerebrales.