Interacción de las proteínas NS5 de los virus de dengue y de Zika con proteínas celulares

GONZÁLEZ LÓPEZ LEDESMA M; GEBHARD LEOPOLDO; IGLESIAS NÉSTOR GABRIEL; DE MAIO FEDERICO; GAMARNIK ANDREA

Vaquerías

Jornada; XXXVIII Reunión Científica Anual; 2018

Sociedad Argentina de Virología (SAV)

El virus de dengue (DENV) es uno de los patógenoshumanos más relevantes transmitidos por insectos; esresponsable de 390 millones de infecciones anuales anivel mundial. Es un virus de ARN de simple cadenapositiva, perteneciente al género Flavivirus. Este virusse encuentra filogenéticamente relacionado con otrosflavivirus, incluyendo al virus del Nilo occidental(WNV), de la fiebre amarilla (YFV) y al virus de Zika(ZIKV). A diferencia de otros flavivirus, ZIKV puede sertransmitido por vía sexual y vía vertical. La infecciónpor ZIKV durante el embarazo causa microcefalia yotros defectos cerebrales severos en el feto. Ellosumando a la epidemia de ZIKV en el año 2016 en elcontinente americano incrementó el interés por elestudio sobre la biología del ZIKV y su patogénesis. Laproteína NS5 de los flavivirus juega múltiples funcionesdurante la infección viral: es responsable de lareplicación viral así como de contrarrestar la respuestaantiviral del hospedador. Con el fin de investigar lainteracción de NS5 con componentes celulares, serealizaron estudios de proteómica utilizando virus dedengue marcado con un tag en el extremo carboxiterminal de la proteína NS5. Se identificaron 53proteínas celulares que se unen o forman complejoscon la NS5 de DENV. Entre los interactores de NS5 seencontraron componentes de la maquinaria desplicing, en particular proteínas que forman parte delcomplejo U5 snRNP, así como proteínas relacionadas ala transcripción y traducción celular. Se validaron unnúmero de interacciones y se observó que elsilenciamiento de las proteínas CD2BP2 y DDX23,componentes del complejo U5, aumenta la replicaciónviral de DENV. Ello que sugiere que la unión de laproteína viral NS5 a componentes de la maquinaria desplicing genera un ambiente menos hostil para lareplicación viral. Dado el alto grado de identidad entrela NS5 de DENV y de ZIKV se procedió a validar la información del interactoma obtenido con DENV en lainfección con ZIKV. Se observó que la ausencia de laproteína CD2BP2 aumenta ligeramente la replicaciónviral; sin embargo, es necesario realizar estudiosadicionales para confirmar dicha observación. Por otrolado, se detectó un incremento en la replicación viralde DENV en ausencia de las proteínas STAT2 y ERC1.STAT2 forma parte de la cascada de señalización delinterferón y ha sido previamente publicado que laproteína NS5 de DENV interactúa con STAT2 y de estaforma bloque la vía del interferón, lo que valida losresultados del interactoma de este estudio. ERC1 esuna proteína de andamiaje, con múltiples funcionespublicadas, pero poco estudiada. Actualmente seestán realizando estudios para dilucidar la razón por lacual esta proteína estaría actuando como factorantiviral. En resumen, la información obtenida con elproteoma de DENV nos permite evaluar interaccionesproteína-proteína en la infección con dicho virus peroademás brinda la posibilidad de validar interaccionesen la infección con ZIKV.