PREVENCIÓN DE LA APARICIÓN DE CATARATAS DIABÉTICAS POR INHIBICIÓN DE LA FORMACIÓN DEL COMPLEJO TUBULINA/ALDOSA REDUCTASA

RIVELLI ANTONELLI J.; SANTANDER V.; MONESTEROLO N.; NIGRA AD; PREVITALI G.; AMAIDEN M.R.; ARCE C.; PIE-JUSTE J; CASALE C

Mar del Plata

Congreso; LVIII REUNIÓN CIENTÍFICA ANUAL Sociedad Argentina de Investigación Clínica.; 2013

Sociedad Argentina de Investigación Clínica.

La principal vía patogénica en la diabetes mellitus a través de la cual la hiperglucemia causa las complicaciones típicas de esta enfermedad es la activación de la enzima aldosa reductasa (AR). Por esta razón es muy intensa la búsqueda de inhibidores de la AR para ser aplicados en terapéutica humana. A pesar de ello, luego de décadas de investigación no se ha hallado un inhibidor que combine selectividad, eficacia y seguridad para ser aplicado en humanos. Nosotros demostramos previamente que la tubulina y la AR son capaces de interaccionar y como consecuencia de esta interacción la actividad AR se incrementa. El objetivo del presente estudio fue tratar de elucidar el mecanismo a través del cual la interacción tubulina/AR es capaz de regular la actividad AR.Para ello se realizaron estudios in vivo en cultivos de células, de cristalinos ex vivo, en ratas diabéticas, y estudios in vitro con tubulina y AR en estado puro. Los resultados obtenidos indican que: i) las dos proteínas interaccionan en forma directa, ii) el isotipo de tubulina que preferentemente interacciona con la AR es el nitrotirosinado, iii) la actividad AR aumenta cuando interacciona con tubulina bajo condiciones polimerizantes de microtubulos y iv) tirosina y 3-nitro-L-tyrosina son capaces de impedir la asociación tubulina/ AR y prevenir la activación de la AR. La exposición de células a elevada glucosa induce la polimerización de tubulina y la inhibición de la NKA, efectos que son bloqueados por tirosina o 3-nitro-Ltyrosina. El tratamiento de ratas diabéticas con 3-nitro-L-tyrosina o su adición a cristalinos cultivados ex vivo en altas concentraciones de glucosa previenen la aparición de cataratas.Con los resultados obtenidos proponemos un nuevo mecanismo de regulación de la actividad AR y NKA por tubulina y demostramos que la actividad AR puede ser regulada por drogas que impidan la formación del complejo tubulina/AR y que la aparición de cataratas diabéticas involucra la asociación tubulina/AR.