4-Metilumbelliferona altera la progresión tumoral mediada por hipoxia y aumenta la eficacia de la terapia con anti PD-1 en el hepatocarcinoma murino.

MALVICINI M; RODRIGUEZ M; CANTERO MJ; FIORE E; BAYO J; GARCIA M; ATORRASAGASTI C; DOMINGUEZ L; ONORATO A; MAZZOLINI G

Congreso; XX Congreso Argentino de Hepatología.; 2019

En las primeras etapas del progreso tumoral, la hipoxia conduce a adaptaciones esenciales para la supervivencia de las células cancerosas como la alteración del metabolismo, la regulación del pH, la transición epitelial mesénquimática,la inducción de la angiogénesis y la evasión de la respuesta inmunitaria. Las células hipóxicas extienden su supervivencia mediante la regulación del pH, al menos en parte, a través de la modulación de las anhidrasas carbónicas de membrana IX y XII (CAIX y CAXII). La hipoxia también induce el infiltrado de células inmunes supresoras, como las mieloides supresoras (MDSCs) y macrófagos asociados al tumor (TAMs), y estimula la expresión del ligando de la molécula de muerte celular programada (PD-L1) en los tumores, suprimiendo la activación de las células T. Hemos demostrado que la cumarina 4-metilumbeliferona (4Mu),disminuye la presión intratumoral y regula el equilibrio de factores angiogénicos/antiangiogénicos. Nuestro objetivo fue evaluar la expresión del factor inducible por hipoxia 1 (HIF-1), CAIX, CAXII y cambios en el microambiente tumoral en modelos preclínicos de hepatocarcinoma (HCC).Analizamos la expresión de CAIX, CAXII y HIF-1 por qPCR en células de HCC tratadas o no con 4Mu. Observamos el efecto in vivo de la administración de 4Mu en animales portadores de HCC. Evaluamos la expresión de CAIX, CAXII, HIF-1, Arginasa 1 (Arg1), Sintetasa de óxido nítrico inducible (iNOS), Indoleaminadioxigenasa (IDO), factor de crecimiento transformante beta (TGF-b), interleuquina 10 (IL-10) e interleuquina 1b (IL-1b) y la presencia de células F4/80+ y Gr+CD11b+ en muestras de tumor. Además, examinamos in vivo la eficacia de la administración de 4Mu combinada con el anticuerpo inhibidor del punto de control, antiPD-1. Resultados: 4Mu redujo los niveles de expresión génica de las CA en las células de HCC (p