La administración de 4-Metilumbeliferona (4Mu) reduce la presión intratumoral y aumenta la efectividad anti-tumoral de la inmunoterapia para metástasis hepáticas de cáncer de colon.

MALVICINI M; GHIACCIO V; PICCIONI F; RIZZO MM; ALANIZ L; FIORE E; GARCIA MG; BAYO J; PEIXOTO E; ATORRASAGASTI C; AQUINO J; MATAR P; MAZZOLINI G

Congreso; XVIII Congreso Argentino de Hepatología; 2015

Introducción y resultados previos: La administración de ciclofosfamida (Cy) y terapia génica con IL-12(AdIL-12) produce un efecto antitumoral sinérgico mediado por la inducción de una potente respuesta inmunitaria en ratones con cáncer de colon metastásico. Con el objetivo de evaluar el efecto de la modulación del microambiente tumoral sobre la eficacia terapéutica de la combinación Cy+AdIL-12, utilizamos 4-metilumbeliferona (4Mu), un inhibidor de la síntesis de ácido hialurónico. Metodología: Se inocularon ratones Balb/c con células CT26(5x105) de manera intrahepática (día 0); cuando los tumores alcanzaron un volumen de 85 mm3 (día 7) se distribuyeron en grupos que recibieron: I) solución salina; II) 4Mu (200mg/kg,dia, via oral, durante 21 días); III) Cy (50mg/kg, i.p.) + AdIL-12 (109PFU, i.v.); IV) 4Mu+Cy+AdIL-12. Se evaluó evolución del tamaño tumoral, se tomaron muestras y se procesaron para su análisis. Se analizaron los niveles de ácido hialurónico, los niveles de moléculas asociadas al proceso de neovascularización y de hipoxia en el tejido tumoral. Resultados: La combinación de la inmunoterapia con 4Mu incrementa la efectividad terapéutica de Cy+AdIl-12. Los niveles de expresión de ácido hialurónico en el entorno tumoral disminuyeron significativamente por la administración de 4Mu, observando una disminución más significativa en el grupo tratado con la triple combinación 4Mu+Cy+AdIL-12. Por otra parte, en los animales tratados con 4Mu observamos una disminución significativa de la presión intratumoral así como también de los niveles de expresión del Factor de von Willebrand y en los animales tratados con 4Mu+Cy+AdIL-12 observamos una disminución significativa de los niveles de expresión génica de los factores proangiogénicos VEGF e IL6, y un aumento de la expresion de los factores antiangiogénicos TSP-1 e IP-10 (p0.05). El análisis de la expresión del marcador de hipoxia Hif1-alfa mostró niveles significativamente más bajos en los animales tratados con 4Mu+Cy+AdIL-12 (p0.01). Sugerimos que el tratamiento con 4Mu potencia el efecto antitumoral de Cy+AdIL-12 a través de la modulación de la matriz extracelular favoreciendo el desarrollo de un microambiente tumoral favorable para su erradicación.