El tratamiento con el ácido retinoico (ATRA) asociado a la inhibición farmacológica de la proteína quinasa C alfa (PKCa), disminuye en forma sinérgica la progresión tumoral de líneas hormono-independientes de cáncer de mama

DAMIAN E. BERARDI; MARÍA INÉS DÍAZ BESSONE; CAROLINA FLUMIAN; STÉFANO M. CIRIGLIANO; ELISA D. BAL DE KIER JOFFE; ALEJANDRO J. URTREGER; LAURA B. TODARO

Mar del Plata

Congreso; 59° Reunión Científica de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC); 2014

Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC)

El ATRA ejerce algunos de sus efectos sobre diferenciación celular y la reversión del fenotipo maligno a través de interacciones con isoformas de PKC. Previamente demostramos que el ATRA en combinación con el inhibidor de PKCa (Go6976) disminuye los niveles del receptor retinoide RARg2, involucrado en proliferación. En este trabajo nos propusimos estudiar el efecto del tratamiento combinado ATRA/Go6976 sobre: A) el crecimiento in vitro e in vivo en células tumorales mamarias hormono-independientes, B) la proliferación y auto-renovación del componente stem/progenitor, C) efectos in vitro asociados a la motilidad celular. El tratamiento con ATRA/Go6976 por 96 hs disminuyó el número de células LM38LP y SKBR3 en forma sinérgica respecto de cada tratamiento por separado (test Chou-Talalay). Similares resultados se obtuvieron al analizar la inducción de apoptosis (ensayo de Anexina V). Además, el tratamiento combinado provoco una disminución significativa del crecimiento tumoral in vivo de la línea LM38-LP (Volumen tumoral: Control: 710,68±35 mm3; Go6976: 438,25±43 mm3; ATRA: 454,35±71 mm3; ATRA/Go697: 219±22 mm3). El tratamiento combinado redujo el crecimiento de mamoesferas LM38-LP (Diámetro a 96hs: Control: 176±8 um; Go6976: 130±11 um; ATRA: 129±10 um; ATRA/Go6976: 103±5 um). Sorprendentemente observamos que si bien el tratamiento con ATRA aumentó la auto-renovación como la capacidad clonogenica de las células stem/progenitoras de la línea LM38-LP a través del aumento de RARg2, estos efectos son revertidos en el tratamiento combinado. El efecto sinérgico del tratamiento combinado también fue observado sobre la inhibición de la migración (% de cubrimiento de herida: Control: 80,12±6,98; ATRA/Go6976: 20,07±1,70) y la secreción de MMP2 activa (zimografía). Concluimos que el tratamiento combinado de ATRA con el inhibidor de PKCa, tiene un efecto sinérgico sobre la inhibición de numerosos aspectos vinculados a la progresión tumoral.