Efectos antitumoralaes de un derivado del cxb sin actividad inhibitoria de cox2

GUILLERMO D. PELUFFO; ALEX SCHÓNTAL; ALEJANDRO J. URTREGER; SLOBODANKA M. KLEIN

Buenos Aires

Congreso; XXI Jornadas Multidisciplinarias de Oncología; 2005

Instituto de Oncología "A. H. Roffo"

En trabajos anteriores demostramos que el tratamiento con antiinflamatorios no esteroides (AINEs: indometacina y celecoxib) reduce el crecimiento y el número de metástasis espontáneas del adenocarcinoma de pulmón murino LP07. In vitro se redujeron tanto la actividad de las proteasas MMP-2 y uPA secretadas por las células LP07 como su capacidad migratoria e invasiva. Dado que existen antecedentes de efectos antitumorales de los AINEs independientes de la Inhibición de COX-2, decidimos investigar ésta dependencia en nuestro modelo tumoral. Para ello se inhibió la expresión de COX-2 mediante la transfección de un vector antisentido. Se realizó el tratamiento con un derivado del celecoxib, el dimetilcelecoxib, que carece de actividad inhibitoria de la COX-2. La viabilidad de las células LP07 no se vio afectada por la reducción en la expresión de COX-2. El celecoxib redujo la viabilidad de las células LP07 aún con una menor expresión de COX-2 (58+/-3% vs 72+/-2% las células con el vector control respecto del vehículo). Por otra parte, el DMC evidenció la misma actividad inhibitoria que el cxb, siendo aún mayor a concentraciones más altas (CL5010-25uM vs 25-50uM). Las actividades de MMP-2 y uPA fueron reducidas por la menor expresión de COX-2 (ambas P<0.05), reducción que no fue mayor por el tratamiento con cxb. El DMC redujo la actividad de ambas proteasas, en mayor medida que el cxb en el caso de la MMP-2 (P<0.01). La expresión de la COX-2 aumentó con el tratamiento, tanto con cxb como DMC con una concentración de 10 uM (P<0.05). La inhibición de la actividad de uPA y MMP-2 tanto por la reducción en la expresión de COX-2 como por el tratamiento con DMC y la ausencia de un efecto aditivo del cxb en un contexto de menor expresión de COX-2 sugieren que en la inhibición de ambas proteasas intervienen tanto mecanismos dependientes como independientes de COX-2. En cuanto a la reducción de la viabilidad, ésta parece ser enteramente independiente de COX-2, ya que no se vio aumentada por una menor expresión de la enzima, el cxb mantuvo su efecto aún en éstas células y el DMC inhibió la viabilidad de manera similar al cxb. Dados los inconvenientes derivados del uso del celecoxib y la evidencia de nuevos blancos para los tratamientos antitumorales con antiinflamatorios, es importante la aparición de derivados que mantienen la capacidad antitumoral aún cuando carecen de actividad inhibitoria de la COX-2.