La hiperactivación del oncogén Akt1 profundiza los efectos de Glipicano-3 (GPC3) sobre la progresión metastásica de células tumorales mamarias murinas

SILVINA ROMERO; GUILLERMO D. PELUFFO; MARÍA AMPARO LAGO HUVELLE; ELISA D. BAL DE KIER JOFFÉ; ALEJANDRO J. URTREGER; MARÍA GISELLE PETERS

Mar del Plata

Congreso; 56° Reunión Científica de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC); 2011

Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC)

Las quinasas Akt tienen un rol crítico en la regulación de la supervivencia celular, pero su papel en la migración y metástasis es menos claro. Previamente demostramos que la reexpresión de GPC3 (un proteoglicano regulado negativamente en tumores de mama) inhibe la capacidad metastásica del adenocarcinoma mamario murino LM3 in vivo, asociada a una reversión parcial de la transición epitelio-mesenquimática in vitro. Determinamos también que las células LM3-GPC3 presentan menor actividad de la vía Akt. El objetivo de este trabajo fue investigar el papel de Akt1 en el comportamiento invasivo/metastático de células que reexpresan GPC3. Mediante WB corroboramos que las células LM3-GPC3 presentan mayores niveles de Akt1 que las LM3-vector. Para discernir la función de esta isoforma, los clones LM3-GPC3 fueron infectados con una variante constitutivamente activa (CA) de Akt1. Aunque no se detectaron cambios en la organización del citoesqueleto de actina, determinamos mediante un ensayo de cicatrización de heridas que las células LM3-GPC3 CA Akt1 son menos migrantes que sus controles (Cobertura de herida: LM3-GPC3 control=50% vs LM3-GPC3 CA Akt1=30%, p<0,05). Los distintos clones inyectados sc en ratones hembra BALB/c generan tumores que no difieren en su tasa de crecimiento. Para estudiar la capacidad metastásica, los distintos tipos celulares fueron inoculados iv. Observamos que los clones LM3-GPC3 CA Akt1 desarrollan menor número de metástasis pulmonares (Md [Rg]: LM3-GPC3 control=9 [3-29] vs LM3-GPC3 CA Akt1=0,5 [0-10], p<0,05), siendo estos nódulos más pequeños (<0,5 mm). En conclusión, nuestros resultados sugieren que GPC3 inhibe la progresión tumoral mediante la regulación positiva de Akt1. La hiperactivación de este oncogén profundizaría los efectos de GPC3, previniendo la progresión de la metástasis a través de una reducción en la migración.