Nuevos Horizontes en Medicina Molecular: Estudio de mecanismos moleculares en la regulación de VHL

MARIANA FUERTES; EDUARDO ARZT; LUCAS TEDESCO; DAVID GONILSKI PACIN

CABA

Jornada; Enfermedad de Von Hippel Lindau y Encuentro de Pacientes; 2017

Escuela de Medicina del Hospital Italiano

El síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL) es una enfermedad hereditaria autosómica dominante cuya prevalencia se estima en 1/53.000 y la incidencia anual al nacimiento en 1/36.000. La patología es causada por una deleción o mutación del gen VHL (3p25.3) originando una pérdida de función parcial o total en la proteína VHL (pVHL). Los pacientes con esta enfermedad sufren un alto riesgo de desarrollar distinto tipos de cáncer debido a que la pérdida de función de pVHL genera un contexto permisivo para el desarrollo y mantenimiento de una variedad de tumores altamente vascularizados. Estos tumores pueden causar síntomas y complicaciones por compresión del tejido circundante. Tumores benignos suelen desarrollarse en el sistema nervioso central (hemangioblastomas), en la retina (angioma) y en las glándulas adrenales (feocromocitoma), entre otros tumores menos frecuentes, mientras que los tumores de riñón (clear-cell renal cell carcinoma, RCC) y tumores neuroendócrinos de páncreas (poco comunes), pueden tener comportamiento maligno. RCC es la más frecuente causa de morbilidad y mortalidad entre los pacientes con esta enfermedad, seguido de los hemangioblastomas del SNC. La pérdida de función de VHL está asociada, entre otras cosas, a la desregulación del factor inducible por hipoxia (HIF), que es el que genera el contexto permisivo para el desarrollo y mantenimiento de los tumores. El estudio de los mecanismos que llevan a la desregulación de HIF en el síndrome de VHL y los actores involucrados en ella resulta de gran importancia para el entendimiento de esta patología y significa un punto de partida para el desarrollo de probables herramientas terapéuticas para combatirla. Por ello, es importante evaluar otro actor clave en la desregulación de HIF como es RSUME (RWD-containing sumoylation enhancer). RSUME es una proteína identificada en nuestro laboratorio a partir de una línea celular hipofisaria tumoral con capacidad angiogénica aumentada y resulta ser un enhancer de la cascada de sumoilación. En particular, RSUME es responsable del aumento de la sumoilación de HIF-α y con ello de su estabilidad y actividad transcripcional, y es un regulador negativo de la función de VHL en normoxia.Siendo que RSUME promueve la estabilización de HIF, se encuentra altamente expresado en tejidos sensibles a la enfermedad VHL, regula a VHL, y además está asociado como marcador de riesgo en tumores RCC; la hipótesis del trabajo es que RSUME refuerza y participa en el establecimiento patológico del síndrome de VHL promoviendo la desregulación patológica de HIF, a través de la inhibición funcional de VHL.