Un ligando disociado del receptor de glucocorticoides atenúa el proceso autoinmune en un modelo de diabetes tipo 1

BARCALA TABARROZZI AE; ARIOLFO L; CASTRO CN; PERONE MJ

Mar del Plata

Congreso; XIX Congreso Argentino de Diabetes; 2014

Sociedad Argentina de Diabetes (SAD)

Previamente, mostramos que el compuesto A (CpdA), ligando no esteroideo del receptor de glucocorticoides, retrasó la aparición de hiperglucemia, redujo la insulitis y previno la pérdida de la expresión de insulina en las células  en el modelo de transferencia adoptiva de diabetes autoinmune en ratones NODscid. In vitro, inhibió la expresión de T-bet y la secreción de citoquinas pro-inflamatorias en células del bazo de ratones NOD y previno la maduración fenotípica y funcional de células dendríticas (DCs) de ratones C57. En este trabajo, analizamos la respuesta a una sobrecarga de glucosa en los animales transferidos adoptivamente y evaluamos su sensibilidad a la insulina, exploramos la capacidad de las DCs tratadas con CpdA de inducir una respuesta de hipersensibilidad de tipo retardada, característica del perfil Th1 y evaluamos la acción de esta droga sobre las DCs de ratones NOD. Además, estudiamos la activación del clon BDC2.5 luego del tratamiento de los ratones transgénicos NOD BDC2.5 con el CpdA. Encontramos que la respuesta a insulina de los ratones transferidos adoptivamente y tratados con CpdA no difirió significativamente la de los ratones control, indicando que el CpdA no induciría resistencia a esta hormona. Por otro lado, luego de 100 días de tratamiento, el área bajo la curva de glucemia vs tiempo en respuesta a una sobrecarga de glucosa de los ratones transferidos adoptivamente y tratados con CpdA fue inferior a la de los controles diabéticos y superior a la de los normales, indicando cierto grado de pérdida de funcionalidad de las células . El tratamiento con CpdA redujo significativamente la capacidad de las DCs de inducir una respuesta inmune adaptativa in vivo. Además, previno la expresión de importantes moléculas co-estimulatorias y la secreción de IL12p70 y TNF por las DCs de ratones NOD, indicando que en esta cepa también prevendría la maduración fenotípica y funcional de las DCs. No detectamos diferencias significativas en la activación in vitro, antígeno específica, del clon BDC2.5 entre los animales tratados con CpdA y controles. Esto indicaría que el tratamiento con CpdA por un corto período, previo al desarrollo de autoinmunidad, no prevendría la futura activación del clon diabetogénico BDC2.5. En conjunto con nuestros resultados previos, concluimos que el CpdA tendría valor terapéutico como inmunosupresor para el tratamiento de la diabetes autoinmune en etapas de la enfermedad previas a la aparición de hiperglucemia.