El TGF-β1 y el AhR están involucrados en el mecanismo de acción del Hexaclorobenceno en la generación de focos preneoplásicos en hígado de rata

ANA CLARA DE TOMASO; FLORENCIA CHIAPPINI; CAROLINA PONTILLO; ANDREA RANDI; MARCELA SUSANA SÁNCHEZ; DIANA KLEIMAN; LAURA ALVAREZ

Mar del Plata

Congreso; LVI Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2011

SAIC, SAFIS y AACYTAL

El hexaclorobenceno es un compuesto orgánico clorado que afecta a la salud del ser humano. En animales de experimentación es disruptor endocrino, neurotóxico, inductor de enzimas microsomales hepáticas, y promotor de cáncer de hígado. Algunos de sus efectos biológicos están mediados por el Receptor de Hidrocarburos Aromáticos (AhR). El TGF-β1 es antiproliferativo y proapoptótico en células epiteliales hepáticas, sin embargo en células tumorales estimula la proliferación, invasión y metástasis. El TGF-β1 y el AhR presentan una regulación recíproca en hígado de rata. Hemos demostrado que el HCB desregular el crecimiento celular, aumentando la proliferación y la apoptosis en hígado de rata y en células humanas transformadas (Hep-G2). Nuestro objetivo fue: estudiar si el AhR y el TGF-β1 están involucrados en el mecanismo de acción del HCB en la generación de focos preneoplasicos, en un modelo de iniciación-promoción tumoral hepático, [dietilnitrosamina (DEN) (50 mg/kg) y HCB (100 mg /kg p. c.)] en ratas, y en Hep-G2 (5, 50 y 500 nM). Se analizaron en ambos modelos: 1-Niveles proteicos de PCNA,  c-Myc , p53, TGF-β1 y AhR, Westerblot; 2-Expresión de Catalasa, RT-PCR. A demas se estudio In vivo: Niveles proteicos en zonas focales y no focales de GST-P, TGF-β1 y AhR; por inmunohistoquímica. Se observó In vivo aumento de los niveles proteicos de: PCNA 60%, p≤0.001; p53 fosforilada, c-Myc, 45% y 36%, TGF-β1 50%, y AhR 40%, (p≤0.01). En zonas focales TGF-β1 y AhR aumentaron 62 % y 51%,( p≤0.001, p≤0.01). In vitro, aumentaron a dosis maxima (500 nM) PCNA y AhR  (38% y 40%, p£0.05 y p£0.01), p53 y c-Myc (35% y 43%, p≤0.01), TGF-β1 a todas las dosis(26%, 40% y 28 %; p£0.05, p£0.01 y p£0.05). Conclusión: El Hexaclorobenceno aumenta la expresión del TGF-β1 y del AhR en focos preneoplasicos en un modelo de iniciación-promoción en hígado de rata y en la línea celular Hep-G2. El protooncogen c-Myc así como p53, podrían estar involucrados en dicho mecanismo.