El hexaclorobenceno induce proliferación celular activando la vía estrogénica e impidiendo la acción inhibitoria de la proteína p27 sobre el ciclo celular en la línea MCF-7

GAIDO V; VENTURA C; CAROLINA PONTILLO; GARCIA MA; ALVAREZ LAURA; KLEIMAN DE PISAREV DIANA; RIVERA E LENA; RANDI ANDREA; COCCA CLAUDIA

Buenos Aires, Argentina

Jornada; XXVI Jornadas Nacionales de Oncología Del Instituto?ÁNGEL H. ROFFO?; 2010

Instituto de Oncología Angel Roffo

Aunque la actividad estrogénica de muchos pesticidas organoclorados ha sido extensamente reconocida, los estudios poblacionales no son claros a la hora de poder definir si efectivamente existe una relación entre estos compuestos y el desarrollo del cáncer mamario. El hexaclorobenceno (HCB) es un fungicida órganoclorado persistente en el medioambiente y un amplio rango de efectos indeseables sobre la salud pública le han sido adjudicados. Se ha reportado que en animales de experimentación, el HCB es un promotor de tumores hepáticos y tiroideos. En trabajos anteriores habíamos señalado efectos carcinogénicos en el tejido mamario de ratas expuestas a este tóxico. Los objetivos del presente trabajo han sido investigar los mecanismos por los cuales el HCB podría ejercer sus efectos carcinogénicos. Para ello estudiamos su acción sobre la proliferación en la línea celular MCF-7 receptor a estrógeno α (REα) positiva derivada de un carcinoma mamario humano, evaluando las distintas fases del ciclo celular por citometría de flujo, el recuento de colonias en placa y el análisis de incorporación de BrdU. Analizamos la expresión de proteínas involucradas en dichos procesos, mediante inmunoblot o inmunocitoquímica. Nuestros resultados indicaron que concentraciones de HCB del orden nM inducen proliferación celular, lo que se traduce en un aumento del porcentaje de células en fase S del ciclo (p<0.05), y un aumento del 50% del número de colonias y 70% del número de células BrdU positivas (p<0.001). A estas dosis, el tóxico induce un aumento del 50% en la activación de la proteína oncogénica c-Src (p<0.05) y del 200% en la fosforilación de la Tyr537 del REα asociada a la activación de este receptor (p<0.001). En cambio, concentraciones de HCB del orden µM producen un incremento del 20% en la expresión de la proteína pro-apotótica Bax sin cambios significativos en los niveles de expresión de la proteína p27. Cuando se analizó la localización celular de ésta última después de la exposición de las células a las dosis más bajas analizadas, se halló que p27 se encontraba principalmente en el citoplasma con una expresión casi imperceptible en el núcleo. Por lo tanto, concluimos que el HCB en dosis del orden del nM estimula la proliferación celular aumentando el porcentaje de células en la fase S. La activación de c-Src y del REα así como el cambio en la localización de p27 a estas concentraciones sugiere que el mecanismo de acción del tóxico involucra la activación de la vía estrogénica e impide a la proteína p27, inhibidora de las proteinas quinasas dependientes de ciclinas (CDKs), expresarse dentro del núcleo celular donde ejerce su efecto inhibitorio de la progresión del ciclo celular.