Acción del Hexaclorobenceno sobre las vías de señalización de c-Src/HER1 y del Receptor de Estrógenos alfa; en glándula mamaria y en tumores mamarios en rata

DELFINA PEÑA; CAROLINA PONTILLO; MARÍA ALEJANDRA GARCÍA; CLAUDIA COCCA; LAURA ALVAREZ; VICTORIA LUX LANTOS; ISABEL FRAHM; ROSA BERGOC; DIANA KLEIMAN DE PISAREV; ANDREA RANDI

Mar del Plata, Argentina

Congreso; LIV Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2009

SAIC y SAI

El hexaclorobenceno (HCB) es un pesticida organocloradopromotor tumoral en hígado, tiroides y glándula mamaria de rata.Demostramos que el HCB aumenta el número de tumoresmamarios y el volumen tumoral. Los E2 activan la vía del HER1por medio del receptor de estrógenos a (REa) y c-Src. Esta proteínafosforila al REa en Tyr537 y su asociación activa al ERK1-2. La interacción c-Src-HER1 induce proliferación, migración ymetástasis. Nuestro objetivo fue estudiar la acción del HCB sobrelas vías de señalización de c-Src/HER1 y del REa en glándulamamaria (GM) y tumores mamarios (T) inducidos por NMU enrata. Grupos: Control, HCB (100 mg/kg) por 60 días, NMU, 3 dosisde 50 mg/kg y NMU-HCB. Los análisis de expresión y actividadde proteínas se realizaron por inmunoprecipitación einmunoblot. Se realizaron estudios histopatológicos y las concentracionesséricas de E2 y P4 se determinaron por RIA. Los resultadosmostraron que el HCB indujo: 1) en GM un aumento en lahiperplasia, proliferación ductal, en la activación de c-Src (67%)y en fosforilación de Tyr845-HER1 (472%), así como en la asociaciónc-Src/HER1 (322%) y en la actividad de ERK1-2 (83%).Asimismo, incrementa la fosforilación Tyr537-REa (54%) y suinteracción con c-Src (101%); 2) en T, un incremento en el gradotumoral, necrosis y número de mastocitos, en la actividad de c-Src (57%), así como de pTyr845-HER1(490%) y en la interacciónde ambas moléculas (147%). En cambio, aumenta la expresióndel REa y disminuye tanto la pTyr537-REa (153%) como su asociacióncon c-Src (68%); 3) aumento en niveles de E2 (100%) ydisminución en P4 (41%) en ratas HCB, mientras que tuvo el efectocontrario en ratas NMU-HCB. Demostramos que el HCB presentaun efecto proliferativo y estrogénico en la GM, estimulandola vía de señalización de c-Src/HER1 así como la actividad delREa. En cambio, en T induce el camino c-Src/HER1, pero disminuyela actividad del REa, transformando a los tumores hacia unfenotipo de mayor malignidad.