PESTICIDAS ORGANOCLORADOS ACTIVAN LA VIA DE SEÑALIZACIÓN DEL HER1 DEPENDIENTE DE C-SRC EN GLANDULA MAMARIA DE RATA

DELFINA PEÑA; CAROLINA PONTILLO; MARÍA ALEJANDRA GARCÍA; CLAUDIA COCCA; LAURA ALVAREZ; VICTORIA LUX LANTOS; ISABEL FRAHM; ROSA BERGOC; DIANA KLEIMAN; ANDREA RANDI

Mar del Plata, Argentina

Congreso; LIII Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2008

Sociedad Argentina de Investigación Clínica y Sociedad Argentina de Fisiología

El Hexaclorobenceno (HCB) es un pesticida organoclorado promotor de tumores hepáticos y mamarios en ratas. Demostramos que el HCB aumenta el número y grado de malignidad de tumores mamarios inducidos químicamente en ratas. La c-Src sinergiza con HER1 por su asociación física y fosforilación en Y845, que induce un aumento en la proliferación, migración y metástasis. Los estrógenos (E2) activan efectores del camino de HER1, mediados por la activación de c-Src. El objetivo fue estudiar en ratas, el mecanismo de acción del HCB sobre la vía de señalización del HER1 analizando en glándula (GM) y tumores mamarios (T) inducidos por NMU: a) niveles de HER1 y su fosforilación en Y845, b)contenido y activación de c-Src, d)niveles de REα, e) niveles y activación de ERK 1-2 y f) niveles séricos de E2 y progesterona. Grupos: Control, HCB(100 mg/kg) durante 60 días, NMU(50 mg/kg) 3 dosis y NMU-HCB. Se analizaron los niveles de expresión y activación de las proteínas por inmunoblot con anticuerpos contra formas totales y fosforiladas. Las concentraciones hormonales por RIA. El HCB: 1)aumenta la fosforilación en Y845 del HER1 en GM (128%,p<0.01), mientras que en T la disminuye (82%,p<0.01); 2)incrementa el contenido proteico de c-Src (140%, p<0.05) en GM y en T (42%, p<0.05); bajando su activación sólo en T (46%,p<0.001), 3)aumenta los niveles de REα citosólico (106%,p<0.05) y nuclear (210%,p<0.01) en T, 4)disminuye la activación del ERK 1-2 citosólico (22%,p<0.01) y aumenta la de ERK1-2 nuclear (53%,p<0.05) en GM; en T disminuye la de ERK1-2 nuclear (83%,p<0.05). Los E2 circulantes disminuyeron sólo en el grupo NMU-HCB (58%, p<0.01), mientras que la progesterona disminuyó en HCB (46%, p<0.01) y aumentó en NMU-HCB (80%,p<0.05). El HCB estimula la vía de señalización del HER1 en forma dependiente de c-Src en GM, pudiendo explicar la hiperplasia y el aumento en la proliferación ductal observados previamente. En T esta vía no estaría involucrada en el aumento de la malignidad reportado.