Aumento en la invasión celular y en la actividad y secreción de Metaloproteasas 2 y 9 inducido por Hexaclorobenceno en la línea celular de cáncer de mama humano MDA-MB-231?

CAROLINA PONTILLO; FLORENCIA CHIAPPINI; PAOLA ROJAS; CLARA VENTURA; CLAUDIA COCCA; CLAUDIA LANARI; LAURA ALVAREZ; DIANA KLEIMAN DE PISAREV; ANDREA RANDI

Mar del Plata

Congreso; LVI Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2011

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

El Hexaclorobenceno (HCB) es un contaminante orgánico persistente y disruptor endocrino. Pertenece al grupo de tóxicos ?tipo-dioxina?, porque se une al receptor de hidrocarburos aromáticos (RHA), se acumula en tejidos grasos e induce la expresión de enzimas que metabolizan xenobióticos. En cáncer de mama, las metaloproteasas (MMPs) 2 y 9 juegan un rol importante en la invasión celular. Demostramos que el HCB es co-carcinogénico en la formación de tumores mamarios inducidos en ratas y estimula las vías de c-Src/HER1/STAT5b y de HER1/ERK1-2, así como la migración celular de manera dependiente de c-Src, HER1 y de RHA en la línea celular de cáncer de mama humano MDA-MB-231. Nuestro objetivo fue estudiar la acción del tóxico: 1) In Vitro, en MDA-MB-231, sobre la expresión, secreción y actividad de MMP2 y 9, la invasión celular y el rol de c-Src, HER1 y RHA en estos efectos; y 2) In Vivo, en el crecimiento tumoral de ésta línea celular en ratones atímicos. Observamos que HCB (0.05, 0.5 y 5 mM) induce los niveles de ARNm, la secreción y actividad de MMP9 (p<0.05), mientras que HCB (0.5 y 5 mM) aumenta los niveles de ARNm y proteína de MMP2 (p< 0.01). En ensayos con inhibidores de RHA (ANF o 4,7PHE), de c-Src (PP2) ó de HER1 (AG1478), demostramos que el HCB (5 mM) incrementa los niveles de proteína de MMP2 en forma dependiente del RHA (p< 0.001), de HER1 y c-Src (p< 0.001); mientras que estimula la actividad y secreción de MMP9 a través de RHA (p< 0.05) y de HER1 (p< 0.001). El HCB (5 mM) estimula la invasión celular (250% p<0,001) en forma dependiente de c-Src, HER1 y RHA (p<0,01). En ensayos In Vivo, observamos que en ratones atímicos tratados con HCB (0,3 y 3 mg/kg p.c.) incrementa el volumen (3244% y 3093%,p<0.001) y el peso (1230%,p<0.05) de tumores crecidos por la inoculación de MDA-MB-231. En conclusión, el HCB estimula la expresión, secreción y actividad de MMP2 y 9; así como la invasión celular vía c-Src, HER1 y RHA en MDA-MB-231. A su vez, promueve el crecimiento tumoral de esta línea celular inoculada en ratones atímicos.