Papel crítico de galectina-1 (Gal1) en la diferenciación de células dendríticas tolerogénicas: relevancia fisiopatológica in vivo en la interfase de inflamación crónica y cáncer

JM ILARREGUI; GA BIANCO; DO CROCI; MA TOSCANO; M SALATINO; ME VERMEULEN; JR GEFFNER; GA RABINOVICH

Mar del Plata

Congreso; Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2008

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

Papel crítico de galectina-1 (Gal1) en la diferenciación de células dendríticas tolerogénicas: relevancia fisiopatológica in vivo en la interfase de inflamación crónica y cáncer Las células dendríticas (DC) cumplen un papel fundamental en la iniciaciación y amplificación de la respuesta inmune adaptativa. Sin embargo, el establecimiento de un microambiente tumoral o inflamatorio puede favorecer la diferenciación de DC con propiedades tolerogénicas capaces de silenciar la respuesta inmune. En el presente estudio, exploramos el impacto de Ga11, proteína incremementada en procesos neoplásicos e inflamatorios, sobre la capacidad regulatoria de DC utilizando diferentes modelos experimentales. DC derivadas de mé¦dula ¨ósea diferenciadas o maduradas en presencia de Gal1 (DCGal1) exhibieron un perfil regulatorio CD45RB+ IL-10hi dependiente de la producción de IL-27 y de la activación de STAT3 en comparaci¨®n con DC controles (DC). La función tolerogénica de DCGal1 fue confirmada en cultivos alogeneicos in vitro y desafíos antígeno-espec¨ªficos in vivo (P<0,01 vs DC). La relevancia fisiopatológica de DC diferenciadas en presencia de Gal1 fue demostrada en modelos experimentales de c¨¢ncer e inflamación crónica. DCGal1 demostraron menor capacidad de proteger ratones singeneicos frente al desafío con células de melanoma B16 favoreciendo la inducción de tolerancia en el microambiente tumoral (IL-10hi, IFNgammaÃlo; P<0,01 vs DC). El potencial antiinflamatorio de DCGal1 fue evaluado, utilizando un abordaje terap¨¦utico , en la encefalomielitis autoinmune experimental. La administraci¨®n de DCGal1 logr¨® suprimir las manifestaciones clínicas e histopatológicas de la enfermedad autoinmune desmielinizante, generando supresión de las respuestas patogénicas Th17 (IL-17) y Th1 (IFN-a) e incremento de la respuesta regulatoria de tipo Tr1 (IL-10hi; p<0,01 vs DC). Finalmente, DC provenientes de ratones Lgals1-/- (DC-/-) exhibieron mayor capacidad inmunogénica in vitro e in vivo (P<0,05 vs DC+/+). Los resultados expuestos demuestran el papel crítico de Gal1 en la inducción de DC tolerogénicas con profundas implicancias en el control de procesos inflamatorios y neoplásicos.