LA RESISTENCIA A 5-FLUOROURACILO Y A OXALIPLATINO EN LÍNEAS TUMORALES DE CÁNCER COLORRECTAL HUMANO ESTÁ ASOCIADA AL AUMENTO EN LA EXPRESIÓN DE OCT-4 Y DE NANOG

BATALLA M; BOLONTRADE M; SGANGA L.; CERDA M.; IEZZI M.; PODHAJCER O.; POLICASTRO L

Congreso; LVIII REUNIÓN CIENTÍFICA ANUAL Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2013

La quimioresistencia es una de las principales causas del fracaso de los tratamientos contra el cáncer. El 5-fluorouracilo (5-FU) es la droga quimioterapéutica más utilizada para el tratamiento del cáncer colorrectal. Sin embargo, la respuesta de pacientes con estados avanzados de la enfermedad es sólo del 10-25%. En combinación con otras drogas como el oxaliplatino (OXA) mejora la respuesta de los pacientes al tratamiento. En nuestro laboratorio, hemos desarrollado un modelo para el estudio de la quimiorresistencia en cáncer colorrectal mediante la generación de sublíneas celulares resistentes al 5-FU y al OXA. A partir de las líneas tumorales humanas de cáncer colorrectal Caco-2 y T-84, hemos obtenido las líneas Caco-25FU-R y T-845FU-R resistentes al 5-FU y las líneas Caco-2OXAR y T-84OXAR resistentes al OXA. Las sublíneas resistentes (SLR) se desarrollaron a partir de cultivos de las líneas parentales Caco-2 y T-84 (LP) tratadas con dosis crecientes de 5-FU y de OXA independientemente durante 6 meses. Las SLR mostraron 8-10 veces un incremento en la dosis inhibitoria 50(IC50) respecto de las LP (p<0.01). La tasa de proliferación fue significativamente menor en las SLR respecto de las LP (p<0.01), y la capacidad de crecer independientemente de anclaje fue significativamente mayor en las SLR (p<0.01). Existen evidencias experimentales que muestran una asociación entre la expresión de genes asociados a los procesos de embriogénesis y el desarrollo de quimiorresistencia en cáncer. En este sentido, hemos evaluado la expresión de los genes OCT-4, Nanog y SOX2 en nuestro modelo de estudio por técnicas de inmunohistoquímica. Las SLR mostraron un aumento significativo de la expresión de OCT-4 y Nanog, y no así en la expresión de SOX2. En futuros experimentos, exploraremos si el silenciamiento de estos genes modula la quimioresistencia a fin de diseñar nuevas estrategias terapéuticas.