Optimización de la farmacoterapia del carcinoma hepatocelular con el antitumoral doxorrubicina empelando copolímeros de poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno): estudio de los mecanismos moleculares involucrados.

MARÍA L CUESTAS, 1,2 CYNTHIA C. CASTRONUOVO, 1,2 EMILIANO A GENTILE, 1,2 NATALIA GÓMEZ, 2,3AMALIA CASTILLO, 1,2 CECILIA DELFINO, 1,2 CARLOS DAVIO, 2,3 JOSÉ R OUBIÑA, 1,2 VERÓNICA L MATHET 1,2

Mar del Plata

Congreso; LVIII Reunión Científica Anual Sociedad Argentina de Investigación Clínica.; 2013

SAIC

OPTIMIZACIÓN DE LA FARMACOTERAPIA DEL CARCINOMA HEPATOCELULAR CON EL ANTITUMORAL DOXORRUBICINA EMPLEANDO COPOLÍMEROS DE POLI(ÓXIDO DE ETILENO) Y POLI(ÓXIDO DE PROPILENO): Estudio de los mecanismos moleculares involucrados   María L Cuestas, 1,2 Cynthia C. Castronuovo, 1,2 Emiliano A Gentile, 1,2  Natalia Gómez, 2,3Amalia Castillo, 1,2 Cecilia Delfino, 1,2 Carlos Davio, 2,3 José R Oubiña, 1,2 Verónica L Mathet 1,2 1Instituto de Investigaciones en Microbiología y Parasitología Médica (IMPAM, UBA-CONICET), Facultad de Medicina, UBA, Argentina. 2CONICET, Argentina. 3Laboratorio de Farmacología de Receptores, Cátedra de Química Medicinal, Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA.     Introducción. La capacidad de las células tumorales de adquirir resistencia a antineoplásicos está frecuentemente mediada por la sobreexpresión de proteínas de la superfamilia ABC que son bombas transmembrana activas implicadas en la extrusión de diversas drogas. BCRP es un miembro de la subfamilia ABCG cuya sobreexpresión está asociada a la resistencia a múltiples fármacos como el antitumoral doxorrubicina (DOXO). Una de las estrategias para mejorar la eficacia de la terapia antineoplásica es la formulación de fármacos donde el compuesto activo esté acompañado de copolímeros de PEO-PPO, debido a su potencial rol como agentes que revierten la resistencia a múltiples drogas.  Objetivo. Estudiar el efecto de diferentes copolímeros de PEO-PPO sobre los niveles de expresión de BCRP en dos líneas celulares de hepatoma humano. Diseño del Estudio. Las líneas celulares PLC/PRF/5 y SKHep1 se incubaron con los copolímeros T904, T304, T1107 y F127  a diversas concentraciones (1- 0,01%). Al cabo de 24 y 72 h, se evaluó el efecto de dichos copolímeros: (i) sobre la expresión de BCRP por Western Blot y qPCR; (ii) sobre la capacidad de inducir apoptosis y de afectar el potencial de membrana mitocondrial (ΔΨm) mediante citometría de flujo; y (iii) sobre la capacidad de los mismos de revertir la resistencia a DOXO. Resultados. En ambas líneas celulares la mayoría de los copolímeros ensayados aumentó la acumulación intracelular de DOXO y redujo la expresión de BCRP. También se observó que dichos copolímeros afectan el ΔΨm y presentan efectos pro-apoptóticos, sugiriendo un posible rol sinérgico con el antitumoral DOXO. Conclusiones. Los copolímeros estudiados contribuyen a la quimiosensibilización de  líneas celulares de estirpe hepatocitaria provenientes de hepatoma humano, mediante la disminución en la expresión de BCRP y la disminución de la síntesis del ATP necesario para la actividad funcional de dicha bomba, como consecuencia del efecto de los polímeros sobre el ΔΨm.