Síntesis de esteroides hidroxilados inhibidores de acetilcolinesterasa

RICHMOND, VICTORIA; GARRIDO SANTOS, GUSTAVO; ANA PAULA MURRAY; MAIER, MARTA SILVIA

Mendoza, Argentina

Congreso; XVIIº Simposio Nacional de Química Orgánica; 2009

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

Los esteroides polihidroxilados sulfatados son metabolitos secundarios característicos de esponjas y equinodermos.1 Varios de estos compuestos naturales y sus análogos sintéticos con grupos sulfato en C-2 (b) y C-3 (a) presentan actividad antiviral frente a virus patógenos en humanos.2 Continuando con la búsqueda de nuevos esteroides polares bioactivos, se sintetizaron esteroides sulfatados en C-2 y C-3 y con funciones oxigenadas en C-6 como potenciales inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa. Esta enzima es la responsable de la deficiencia selectiva e irreversible de las funciones colinérgicas, lo cual conduce al deterioro en la memoria característico de la enfermedad de Alzheimer. Las drogas disponibles actualmente para su tratamiento presentan efectos adversos y problemas de biodisponibilidad, lo cual nos impulsó a buscar nuevos inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa.3 Con ese objetivo, sintetizamos los siguientes esteroides partiendo de colesterol (compuestos 1-4) y de 3b-hidroxi-5a-colestanol (compuestos 5): Los compuestos 1 y 5 fueron preparados de acuerdo con una secuencia sintética desarrollada en nuestro laboratorio. El compuesto 2 se sintetizó por sulfatación de 1 en microondas con 10 equivalentes de SO3.N(CH2CH3)3 durante 7 minutos a 150ºC. El compuesto 3 fue obtenido por reducción de 1 con NaBH4. Actualmente estamos optimizando la reducción del disulfatado 2 para obtener 4. La reacción de sulfatación de los tres grupos hidroxilo de 3 condujo al análogo de 5 con un doble enlace D5. Todos los compuestos fueron purificados mediante técnicas cromatográficas y caracterizados por RMN 1H y de 13C y espectrometría de masa. En los ensayos de inhibición de la acetilcolinesterasa, el diol 1 presentó una actividad muy baja, mientras que los compuestos 2 y 5 resultaron activos con valores de IC50 de 14.59 mM y 59.65 mM, respectivamente. Estos resultados sugieren como característica estructural importante para la actividad inhibitoria la presencia de los grupos sulfato en C-2 (a) y C-3 (b) junto con el grupo carbonilo en la posición 6.   1. Maier, M.S. Murray, A.P.; Secondary Metabolites of Biological Significance from Echinoderms. In Biomaterials from Acquatic and Terrestrial Organisms. Science Publishers, Chapter 15, 559-593, 2006. 2. Garrido Santos, G.A., Murray, A.P., Pujol, C.A., Damonte, E.B., Maier, M.S.; Steroids 2003, 68, 125-132. 3. Orhan G.; Orhan I.; Subutay-Öztekin N.; Ak F.; Sener B.; Recent Pat CNS Drug Discov. 2009; 4: 43-51.