Implicancia de polimorfismos genéticos en la asociación entre los elevados niveles de TGF-1 y la hepatitis autoinmune tipo I.

N PALADINO, AC CHERÑAVSKY, AC FLORES, M CUARTEROLO, J GOÑI, C GALOPPO, MC CAÑERO-VELASCO, G CONSTANZO, G THEILER, L ARRUVITO, H FAINBOIM AND L FAINBOIM

La Falda, Córdoba

Congreso; LVI Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Inmunología; 2008

Sociedad Argentina de Inmunología

La hepatitis autoinmune tipo I (HAI) es una enfermedad hepática progresiva caracterizada por la presencia de autoanticuerpos, hipergamaglobulinemia y por su respuesta al tratamiento inmunosupresor. Previamente reportamos que las características clínicas y la susceptibilidad genética difieren entre pacientes pediátricos (HAIp) y adultos (HAIa), además la enfermedad es más agresiva en los niños. El tumor growth factor (TGF)-b1 es una citocina inmunomoduladora con una potente capacidad fibrogénica. Esta citocina fué previamente asociada con la fibrosis hepática en pacientes HAIa. En este trabajo analizamos los niveles de mRNA de TGF-b1 por RT-PCR y Southern blot en biopsias hepáticas de pacients con HAI e investigamos retrospectivamente mediante la técnica SSOP (sequence-specific oligonucleotide probing), polimorfismos funcionales ubicados en la secuencia señal en el exon 1 del gen de TGF-β1 (Leu10Pro y Arg25Pro). Los niveles de mRNA en HAIp resultaron significativamente mayores que los obtenidos en el hígado control (HAIp: 729 ± 172.20 uad [unidades arbitrarias de densitometría], n=11 vs. HC: 119.40 ± 48.74 uad, n=7; p<0.05). Tanto en HAIa como en patologías hepáticas no autoinmunes, los niveles de mRNA no difieren significativamente de los controles (HAIa: 435.3 ± 359 uad, n=4; HCV: 13.4 ± 24.5 uad, n=7; HBV: 93.9 ± 58.7 uad, n=3; esteatohepatitis no alcohólica: 102.8 ± 26.4 uad, n=5). Sin embargo, en los pacientes adultos pudimos observar una tendencia hacia niveles elevados. Los analisis genéticos realizados en 99 HAIp, 74 HAIa y 189 individuos control, revelaron que los pacientes HAIp presentan una frecuencia disminuida del alelo 25Pro (asociado con baja producción) del TGF-β1 (HC: 0.09, HAIp: 0.02, HAIa: 0.18; HAIp vs. HC: p=0.0011, OR=0.2; HAIp vs. HAIa: p=0.0006, OR=0.16). Adicionalemnte, en los pacientes adultos la frecuencia del alelo 10Pro (asociado con una elevada secreción) se encuentra incrementada (HC: 0.46, HAIp: 0.51, HAIa: 0.62; HAIa vs. HC: p=0.001, OR=1.6). En conclusión, estos resultados confirman a nivel genético que la capacidad de producir mayores niveles de TGF-β1 contribuiría a la mayor agresividad observada en los pacientes padiátricos con HAI. El resultado del codón 10 podria explicar la tendendia hacia los mayores niveles de mRNA de TGF-β1 en los pacientes adultos, sugiriendo además que el polimorfismo del codón 25 podria poseer una mayor implicancia en la determinación de los niveles de citocina circulantes.