OBTENCIÓN DE NUEVOS Y POTENTES INHIBIDORES DE GYRB DE E. COLI. DISEÑO, SÍNTESIS Y EVALUACIÓN BIOLÓGICA

GUTIÉRREZ, LUCAS; M VETTORAZZI; R TOSSO; NACE ZIDAR; TIHOMIR TOMASIC; DANIJEL KIKEL; ENRIZ, RICARDO D.

San Luis

Congreso; Reunión Internacional de Ciencias Farmacéuticas (RICiFa) y la Sociedad Argentina de Farmacología Experimental (SAFE),; 2018

RICIFA-SAFE

La aparición de bacterias resistentes a los fármacos antibacterianos es una grave amenaza para la salud mundial ya que lasterapias actuales dejarán de ser eficaces. Existe una urgente necesidad de desarrollar nuevos agentes antibacterianos que evitenlos mecanismos de resistencia. La ADN girasa bacteriana y la topoisomerasa IV (topoIV) controlan el estado topológico del ADNdurante la replicación y ofrecen la posibilidad de desarrollar fármacos antibacterianos que puedan actuar por dos mecanismosdiferentes. Las fluoroquinolonas usadas clínicamente se unen a las subunidades catalíticas GyrA y ParC y estabilizan el complejoentre el ADN y las enzimas, mientras que la aminocumarina novobiocina interactúa con los sitios de unión de ATP de lassubunidades GyrB y ParE.En este trabajo presentamos el diseño, síntesis y evaluación de nuevos inhibidores de GyrB. Realizamos un estudio demodelado molecular empleando técnicas combinadas de docking, simulaciones de dinámica molecular y cálculos QTAIM(Quantum Theory of Atoms In Molecules) que nos permitió el diseño de nuevos inhibidores de esta enzima. Presentamos una nueva serie de 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[1,2-d]thiazoles derivados obtenidos mediante síntesis química. Entre esta serie de compuestos, se destacan varios derivados que muestran un efecto inhibidor a nivel nanomolar, siendo ácido (S)-2-((6-(4,5-Dibromo-1H-pyrrole-2-carboxamido)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[1,2-d]thiazol-2-yl)amino)-2-oxoacetico (figura) el compuesto más activo de la serie. El estudio QTAIM nos permitió explicar a nivel molecular la alta afinidad encontrada por esta nueva serie decompuestos.Palabras clave: GyrB de E. Coli, antibacterianos, síntesis, modelado molecular.