NOVEDOSOS INHIBIDORES DE LA ACTIVACIÓN DE PI3K / AKT: DISEÑO RACIONAL, SÍNTESIS Y EVALUACIÓN DE SU ACTIVIDAD BIOLÓGICA EN CÉLULAS DEL MÚSCULO ESQUELÉTICO

STEINGRUBER SEBASTIÁN; GONZALEZ AGUSTINA; IRAZOQUI A P; BUITRAGO C

Simposio; XXII simposio Internacional de Qca Organica; 2019

La vía de señalización de la PI3K (fosfatidilinositol-3-kinasa)-Akt es crucial en numerosos aspectos delel crecimiento, y la supervivencia y diferenciación celular y también participa en la tumorigénesis. Esta ruta representa una estrategia terapéutica atractiva para el desarrollo de nuevos agentes antitumorales. Los métodos in silico aplicados al diseño racional de fármacos constituyen una herramienta de alto valor para identificar nuevos principios activos. En este contexto, las acridonas (dibenzo--piridonas) y sus congéneres representan un sistema biocompatible capaz de interactuar con diferentes dianas moleculares relacionadas con la enfermedad del cáncer. Estudios preliminares de docking y dinámica molecular, nos han permitido diseñar ciertos compuestos a partir de su similitud estructural al inhibidor comercial de PI3K-Akt, el llamado LY294002. La síntesis de los potenciales inhibidores se llevó a cabo, a partir de protocolos desarrollados por nuestro grupo de investigación, a través de la propuesta retrosintética simplificada mostrada en el siguiente Esquema.1 La construcción del intermediario clave 1,3-DHA (1,3-dihidroxiacridona) tiene lugar a través de una ciclodeshidratación intermolecular de ácido antranílico y floroglucinol, promovida por ZnCl2 en presencia de n-butanol a reflujo. La posterior eterificación selectiva del grupo hidroxilo en posición 3 con diferentes dihaloalcanos (n =3, 4,5, 6) permite acceder a los correspondientes productos de O-alquilación. Finalmente, la posterior aminación de estos derivados conduce a las acridonas del tipo I, con rendimientos globales de buenos a muy buenos. Estudios de docking molecular de dos de los tres prototipos sintetizados demostraron su capacidad de interacción con PI3K. Los tres nuevos prototiposcompuestos sintetizados fueron sometidos a ensayos de actividad biológica en cultivos de monocapas de células de músculo esquelético en proliferación de la línea C2C12. Los resultados obtenidos hasta el presente muestran que los compuestos T-5PIPE y SH-242Q (1 µM) no modifican la viabilidad celular a 24 ni a 48 h de tratamiento. A dosis de 0,5 y 1 µM, el compuesto Ia (n =4; HNR2 = dietilamina) expuesto a células por 24 y 48 h presenta una actividad inhibidora de PI3K-Akt elevada y más potente que el inhibidor comercial LY294002. Además, los prototipos SH-242Q y SH-248 fueron ensayados en cultivos celulares durante tiempos menores (30 y 90 min) y a dosis de 10, 20 y 50 µM, resultando significativa la inhibición de Akt ejercida por 50 µM de SH-242Q a 30 minutos de tratamiento. Nuestros promisorios descubrimientos abren la puerta para poder llevar a cabo futuros estudios sobre las acciones de estos compuestos en las células de cáncer.