INVESTIGADORES
PODEROSO Juan Jose
congresos y reuniones científicas
Título:
REVERSIÓN DEL FENOTIPO TUMORAL MEDIADO POR EL METABOLISMO OXIDATIVO TRAS SILENCIAMIENTO INICIAL DE AKT1
Autor/es:
HERRERA PAEZ JJ, ALIPPE Y, COLOMBO L, VANZULLI S, BIANCOLINI C, CARRERAS MC, PODEROSO JJ
Lugar:
Buenos Aires
Reunión:
Congreso; 14° Congreso Internacional de Medicina Interna del Hospital de Clínicas.; 2012
Institución organizadora:
Universidad de Buenos Aires, Hospital de Clínicas
Resumen:
OBJETIVOS Previamente demostramos que el silenciamiento de
Akt1 provocaba disminución del volumen tumoral, aumento de la sobrevida y
ganancia de peso de los animales tratados respecto a los controles aun después
del restablecimiento de los valores iniciales de Akt1. Dada la relación entre
la actividad de Akt1 y los niveles de oxidantes intracelulares -y sus efectos
en la progresión tumoral- proponemos que el silenciamiento de Akt1 desencadena
un proceso de reprogramación asociado al restablecimiento del metabolismo
oxidativo. El objetivo de este trabajo es estudiar el efecto del silenciamiento
de Akt1 sobre el fenotipo tumoral a nivel histopatológico, y su relación con el
nivel de enzimas antioxidantes y actividad de Akt1. MÉTODOS Se evaluó la evolución
de tumores LP07 en ratones Balb/C 2-40 días post-tratamiento, registrando las
diferencias en: expresión de Akt1, enzimas antioxidantes, histopatología,
proliferación celular, apoptosis y desarrollo de Metástasis (MTS). RESULTADOS
El volumen tumoral es dependiente de Akt1 El volumen tumoral tras 10 días de
tratamiento con siAKT1 disminuye significativamente con respecto al control, y
se mantiene constante durante la vida de los ratones. Los animales tratados
viven casi 5 veces más (promedio de vida: VV= 11 d, siAkt1= 61 d) y presentan
una recuperación de su peso del orden del 20% (fig.1). Estas diferencias se
correlacionan con cambios histopatológicos, observándose un marcado incremento
de la apoptosis celular y gran disminución de la proliferación (fig. 2 y 3). El
silenciamiento de Akt1 retrasa la aparición de metástasis: la totalidad de los
ejemplares control a los diez días presentaba numerosa aparición de metástasis
en hígado, pulmón, bazo, ganglios y hueso, mientras que los ejemplares tratados
se encontraban libres de MTS a los diez días y solo aparecieron MTS pulmonares
a los 40 días postratamiento. El silenciamiento de Akt1 dispara el
restablecimiento del metabolismo oxidativo y los mecanismos de control redox.:
la expresión de las enzimas antioxidantes, MnSOD, Trx1 y Trx2, se incrementa
significativamente en los tumores tratados con si Akt1 a los 10 días de
tratamiento (fig 4). CONCLUSIONES Los resultados sugieren que la reversión
prolongada del fenotipo tumoral, sumada al switch en la expresión de las
enzimas antioxidantes, podrían deberse a una reprogramación de las células
tumorales a nivel metabólico, disparada por el knock-down inicial de Akt1.