Interaccion de Caveolina-1/oxido nitrico/Hsp70 como efecto pleiotropico citoprotector de rosuvastatina durante la obstruccion ureteral unilateral neonatal

ISABEL MERCEDES GARCIA; LUCIANA MAZZEI; MARTÍN E RINALDI TOSI; MARÍA EUGENIA BENARDÓN; MARTIN LOPEZ APPIOLAZA; LILIANA OLIVEROS; PATRICIA G. VALLES; WALTER MANUCHA

Hotel Iruña, Mar del Plata, Buenos Aires

Congreso; XXXI Reunion Anual Cientifica Consejo Argentino de Hipertension Arterial; 2010

Sociedad Argentina de Cardiologia

Introducción La biosíntesis del óxido nítrico (NO) está regulada por una serie de mecanismos de naturaleza variada. Por ejemplo, Calmodulina es un modulador alostérico de las tres principales óxido nítrico sintasas (ONS). Estudios recientes indican que otras proteínas interaccionan directamente con las ONS regulando actividad y/o distribución celular. De hecho, varias proteínas residentes o reclutadas en las caveolas de células endoteliales, sirven como reguladores alostéricos de la NOS endotelial (eNOS). Caveolina-1 ha sido sugerida como bio-marcador de daño renal y en tal sentido demostramos en pacientes pediátricos que caveolina-1 contribuye a la severidad del proceso tubulointersticial resultante de la nefropatía obstructiva (Pediatr Nephrol 2007). Además el NO puede producir resistencia a la muerte celular por obstrucción mediante la inducción de Hsp70 (Nitric Oxide 2008). Finalmente, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) poseen acciones pleiotrópicas que incluirían protección renal asociadas con disponibilidad de NO e interacción con Hsp70 (Eur. J. Pharmacol. 2010, in press). Objetivo Establecer en el modelo de obstrucción ureteral unilateral neonatal (OUU), el compromiso de caveolina-1 y la interacción ON/Hsp70, asociada al uso de Rosuvastatina como citoprotector renal. Metodologías y resultados Ratas neonatas (n=5) sometidas a OUU y controles fueron tratadas con vehículo o Ros (10mg/kg/día) por 14 días. Establecimos disminución de NO y eNOS (ARNm y proteína) asociadas a baja expresión de Hsf1 y Hsp70 en corteza de OUU (p<0.05); Así como aumento de NADHP oxidasa e inducción de apoptosis (TUNEL, RT-PCR de Bax/BcL2 y caspasa) (p<0.05). Por el contrario, en corteza de OUU con Ros, verificamos incremento de la expresión eNOS a nivel transcripcional y postranscripcional asociadas al aumento de Hsf1 y Hsp70. En consecuencia, hubo una falta de respuesta de apoptosis y disminución de NADPH oxidasa. Además, determinamos fuerte interacción para eNOS/Hsp70 así como baja interacción para Caveolina-1/eNOS por coimmuno en fracciones de membranas de corteza obstruidas con Ros. Finalmente la curva dosis respuesta de rosuvastatina demostró incremento de proteínas eNOS y Hsp70 así como disminución de proteína Caveolina-1. Conclusiones Los resultados expuestos nos permitirían sugerir renoprotección asociada al uso de rosuvastatina mediante la prevención de vía mitocondrial apoptótica y estrés oxidativo por modulación de Caveolina-1 e interacción eNOS/Hsp70 durante la obstrucción del riñón neonatal.Leer fonéticamente