NEUROESTEROIDES Y ESTEROIDES NEUROACTIVOS ?Neuromoduladores con potenciales acciones neuropsicofarmacológicas?

LACONI M.; YUNES R; CABRERA R.

Mendoza

Jornada; IV Foro Provincial de Investigación; 2018

Dirección de Investigaciones. Ministerio de Salud. Gobierno de Mendoza

Los neuroesteroides son moleculas sintetizadas y/o metabolizados en el sistema nervioso central capaces de modular la actividad neuronal, especialmente aquellas vias cuyas familias de receptores están ligados a canales iónicos como el sistema glutamatérgico/NMDA o bien el GABAérgico. Allopregnanolona es uno de los neuroesteroides biológicamente más activos. Resultados previos de nuestro grupo indican que ésta ejerce un potente efecto ansiolítico, interaccionando con el receptor GABAA y este efecto estaría condicionado por los niveles hormonales ováricos endógenos de la rata hembra (ciclo estrual, ovariectomía, preñez, etc) . Todo esto en suma llevaría a una modulación condicionada por interacciones genómicas y no genómicas lo cual se traduciría en cambios en la plástica sináptica. Estos cambios a su vez modificarían las respuestas neuroquímicas neuroendócrinas y comportamentales dependientes de los sistemas neuronales antes mencionados. Es bien conocido también, el efecto de las hormonas gonadales sobre la plástica neuronal y astroglial sobre todo en hipotálamo, cuerpo estriado e hipocampo. De hecho los estrógenos ejercen sus efectos tróficos directamente sobre la astroglia hipotalámica, la que es capaz de sintetizar neuroesteroides. Los neuroesteroides poseen efectos no genómicos sobre receptores ionotrópicos de varios neurotransmisores tales como GABA, glicina y glutamato y pueden también alterar la excitabilidad neuronal, las corrientes de calcio y los potenciales sinápticos. Asimismo, regulan la actividad del receptor GABAA de forma bimodal: algunos se comportan como agonista alostéricos del receptor GABAA aumentando el tiempo y la frecuencia de apertura del canal de cloro, mientras que otros actúan como antagonistas, con un efecto opuesto sobre el canal. Allopregnanolona es uno de los neuroesteroides más abundantes en el SNC, su concentración varía durante el ciclo estral, la preñez o bien durante situaciones de estrés. Se ha descrito que la administración exógena, suprime la ovulación, lo que sugiere que puede estar jugando un importante rol en la regulación de las funciones reproductivas. En nuestro laboratorio mediante estudios de superfusion, inmunocitoquímica, y HPLC hemos demostrado que allopregnanolona es capaz de modificar la liberación de dopamina endógena en cuerpo estriado, juntamente con un aumentó de la síntesis de DA.Desde el punto de vista comportamental hemos demostrado que actúa como ansiolítico de manera hormono-dependiente, lo que significa que su efecto es diferencial, nuevamente de acuerdo al momento del ciclo en que se lo evalúe.Todos estos hallazgos, sugieren que este neuroesteroide ejercería su efecto a través del receptor GABA, a nivel de distintas poblaciones neuronales. Este fenómeno podría estar directa o indirectamente relacionado con las células de la astroglia íntimamente comunicadas con los sistemas neuronales antes mencionados. Por otra parte se ha demostrado que progesterona y sus metabolitos ejercen efectos pleiotrópicos en el SNC, uniéndose a sitios específicos de la membrana celular, en regiones del cerebro diferentes a aquellas implicadas en las funciones reproductivas. Si bien el papel de los esteroides sexuales ha estado asociado clásicamente a los procesos reproductivos y del comportamiento sexual, continuamente se reportan otras funciones no reproductivas tales como moduladores de insomnio, migraña, dependencia a drogas, también como anticonvulsivantes y neuroprotección frente a noxas neurodegenativas. En nuestro laboratorio hemos demostrado que progesterona y allopregnanolona modulan la actividad del sistema dopaminérgico nigroestriatal y que esta modulación es diferencial, dependiendo de la dosis de esteroide administrada o el estado del ciclo reproductivo de la rata. Por otra parte hemos demostrado que estos efectos modulatorios son ejercidos a nivel de los sistemas GABAérgico y Glutamatérgico. Recientemente hemos reportado que la administración subcutánea postnatal de allopregnanolona modifica la liberación de glutamato y GABA de cuerpo estriado, hipotálamo e hipocampo de machos y hembras bajo diferentes paradigmas experimentales. Numerosos grupos de investigación han propuesto mecanismos celulares que estarían mediando estos efectos neuromodulatorios y en particular, fenómenos que podrían estar directa o indirectamente relacionados con cerradas interacciones entre las células de la astroglia y los sistemas neuronales implicados. La proyección de estos estudios nos permitirá conocer nuevos mecanismos asociados a los neuroesteroides y esteroides neuroactivos como moléculas con potenciales propiedades terapéuticas a nivel del sistema nervioso central.