LA SOBRE-EXPRESIÓN DE SPARC REDUCE LA AGRESIVIDAD DEL HEPATOCARCINOMA HUMANO

ATORRASAGASTI C; MALVICINI M; AQUINO JB; ALANIZ LAURA; LLERA ANDREA; BOLNTRADE MARCELA; RIZZO M; PODHAJCER O; MAZOLLINI G

Congreso; XV Congreso Argentino de Hepatología; 2009

Introducción: A nivel mundial, el hepatocarcinoma (HCC) es la sexta causa más común decáncer y la tercera de muerte asociada a cáncer. Las opciones terapéuticas son insatisfactorias ysolo una minoría de los pacientes puede recibir tratamiento curativo. SPARC (Secreted protein,acidic and rich in cysteine) es una glicoproteína matricelular involucrada en diversidad de procesosbiológicos incluyendo adhesión celular, cicatrización, diferenciación y proliferación. Sehan descripto cambios en la expresión de SPARC en varios tipos de tumores incluyendo HCC;sin embargo, se desconoce cuál es su función e implicación en la tumorigénesis. En este trabajoevaluamos el efecto de cambios en los niveles de expresión de SPARC sobre la agresividad detumores de HCC.Materiales y métodos: Se utilizaron vectores adenovirales conteniendo la secuencia sense de laSPARC humana (AdsSPARC) o β-galactosidasa (Ad-βgal). La línea celular humana HepG2,derivada de tumores de HCC, fue utilizada en estudios in vitro e in vivo. Se analizó su viabilidady grado de apoptosis, al igual que su capacidad de conformar esferoides tridimensionales,clonogenicidad y capacidad migratoria (cámaras de Boyden). Además, se efectuaron ensayos dequimiosensibilidad a 5-FU y adriamicina. Se realizaron estudios in vivo en ratones atímicos(nude).Resultados: La sobre-expresión de SPARC no indujo cambios en la proliferación ni en la apoptosisde las células tumorales. Sin embargo, en HepG2 transducidas con AdsSPARC se observóuna inhibición significativa en su capacidad de crecer en esferoides. Asimismo, este tratamientoredujo su capacidad migratoria, su potencial clonogénico y su adhesividad. La sobreexpresiónde SPARC se asoció con una reducción en los niveles de expresión de N-caderina yun aumento en E-caderina, lo que explicaría, al menos parcialmente, la pérdida de actividadoncogénica inducida por la ganancia de función de SPARC. Finalmente, la sobre-regulación dela expresión de SPARC disminuyó la viabilidad de las células tumorales en respuesta a quimioterapiabasada en 5-FU, aumentando su grado de apoptosis en comparación con el grupo control.En los experimentos in vivo, la sobre-expresión de SPARC en células HepG2 indujo la inhibicióndel crecimiento tumoral y el aumento de la sobrevida en los animales tratados, a travésde un mecanismo que involucra la activación de macrófagos.Conclusiones: En este estudio, hemos encontrado que la sobre-expresión de SPARC tieneefectos anti-tumorigénicos, los que parecen involucrar una reducción en los niveles de expresiónde N-caderina. Estas evidencias sugieren a SPARC como un nuevo target para el tratamientodel HCC.