SÍNTESIS DE 2-ARIL-5,6-DIHIDROOXAZOLES Y 2-ARIL-5,6-DIHIDRO-4H-1,3-OXAZINAS PROMOVIDA POR MICROONDAS

MARÍA CRUZ MOLLO; LILIANA R. ORELLI

Corrientes

Jornada; XXI Jornadas de Jovenes Investigadores de AUGM; 2013

AUGM

10SÍNTESIS DE 2-ARIL-5,6-DIHIDROOXAZOLES Y 2-ARIL-5,6-DIHIDRO-4H-1,3-OXAZINAS PROMOVIDA POR MICROONDASMARÍA CRUZ MOLLO LILIANA R. ORELLIUniversidad de Buenos Aires.Facultad de Farmacia y Bioquímica- Departamento de Química Orgánica. Buenos Aires- Argentina.mcmollo@ffyb.uba.ar1- lorelli@ffyb.uba.arLas oxazolinas y oxazinas han sido considerados heterociclos de gran interés en los últimos años y revisten gran importancia debido a que se encuentran en una gran variedad de compuestos biológicamente activos. Las oxazolinas exhiben propiedades citotóxicas, antifúngicas y antibióticas, mientras que los análogos de seis miembros se han reportado como inhibidores de la acetilcolinesterasa y como antioxidantes. También han sido utilizados como intermediarios sintéticos en la preparación de una amplia variedad de compuestos tales como aldehídos, cetonas, pirroles y olefinas. Por hidrolisis de las 2-oxazolinas se obtiene el ácido carboxílico correspondiente, pudiendo utilizarse las mismas a modo de grupo protector. Esta propiedad los hace particularmente útiles en el campo de la farmacología para ser utilizados como prodrogas. Las oxazolinas quirales han sido ampliamente utilizadas como auxiliares y ligandos para la síntesis asimétrica. Dado el panorama de aplicabilidad que ofrecen estos compuestos, existe una gran variedad de métodos orientados a la obtención de los mismos. Se han reportado rutas sintéticas utilizando precursores tales como ácidos carboxílicos, aldehídos, nitrilos, olefinas, y amidas . El empleo de microondas como fuente alternativa de energía en síntesis orgánica data de 1986, donde fueron publicados los primeros trabajos. A partir de ese momento, su aplicación a la química orgánica registró un crecimiento acelerado, habiéndose publicado hasta el momento varios libros y trabajos de revisión sobre el tema. Su empleo presenta las ventajas de acortar los tiempos de reacción, minimizando reacciones colaterales y aumentando en general los rendimientos.Teniendo en cuenta la importancia de estos núcleos heterocíclicos y las ventajas del uso del microondas frente al calentamiento convencional, en el presente trabajo proponemos un método novedoso de síntesis de 2-aril-5,6-dihidrooxazoles y 2-aril-5,6-dihidro-4H-1,3-oxazinas. La ruta sintética propuesta consiste en la obtención de amidoalcoholes 1 por N-acilación selectiva de aminoalcoholes con los correspondientes cloruros de ácido. Posteriormente, la reacción con polifosfato de etilo (PPE) o polifosfato de trimetilsililo (PPSiE) asistida por microondas genera las correspondientes 2-oxazolinas o 2-oxazinas 2 con muy buenos rendimientos.La metodología desarrollada es sumamente eficiente. Presenta la ventaja adicional de ser un método general, ya que se obtuvieron derivados de 5,6-dihidro-4H-1,3-oxazinas y 5,6-dihidrooxazoles sustituidos en posición 2 con una amplia variedad de sustituyentes en el arilo en tiempos de reacción breves y con altos rendimientos. AgradecimientosEste trabajo fue financiado por la Universidad de Buenos Aires (Proyecto B-935) y por CONICET (PIP 0286).Referencias: (a) Q. Li, K. W. Woods, A. Claiborne, S. L. Gwaltney II, K. J. Barr, G.Liu, L. Gehrke, R. B. Credo, Y.-H. Hui, J. Lee, R. B.Warner, P. Kovar,M. A. Nukkala,N. A. Zielinski, S. K. Tahir, M. Fitzgerald,K.H.Kim, K. Marsh, D. Frost, S.-C. Ng, S. Rosenberg and H. L. Sham, Bioorg.Med. Chem. Lett., 2002, 12, 465. (b) J. D. White, T. S. Kim and M. Nambu, J. Am. Chem. Soc., 1995, 117,5612.(c) J.-Y. Lai, J. Yu, B. Mekonnen and J. R. Falck, Tetrahedron Lett.,1996, 37, 7167. (d) G. T. Elliot,W. A. Nagle, K. F. Kelly, D. McCollough, R. L. Bona and E. R. Burns, J. Med. Chem., 1989, 32, 1039. (e) P. Zarantonello, C. P. Leslie, R. Ferrito andW. M. Kazmierski, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 561; A. Fairbanks, UK. Pat, WO2007093769, 2007. (a) Sauvaitre, T.; Barlier, M.; Herlem, D.; Gresh, N.; Chiaroni, A.;Guenard, D.; Guillou, C. J. Med. Chem. 2007, 50, 5311?5323; Mehta, N. B.; Musso, D. L.; (b) White, H. L. Eur. J. Med. Chem. 1985, 20, 443?446 (a) H.W. Adickes, I.R. Politzer, A.I. Meyers, J. Am. Chem. Soc. 91 (1969) 2155. (b) A.I. Meyers, E.M. Smith, A.F. Jurjevich, J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 2314. (c) T.A. Nawid, A.I. Meyers, J. Org. Chem. 39 (1974) 2572. (d) O.V. Singh, H. Han, Tetrahedron Lett. 48 (2007) 2345. Lee, Y.-J.; Lee, J.; Kim, M.-J.; Jeong, B.-S.; Lee, J.-H.; Kim, T.-S.; Lee, J.; Ku, J.-M.; Jew, S.-S.; Park, H.-G. Org. Lett. 2005, 7, 3207. (a) Caplan, N. A.; Hancock, F. E.; Page, P. C. B.; Hutchings, G. J. Angew. Chem., Int.Ed. 2004, 43, 1685; (b) Moyano, A.; Rosol, M.; Moreno, R. M.; López, C.; Maestro, M. A. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 1865; (c) Evans, D. A.; Wu, J. J. Am. Chem.Soc. 2005, 127, 8006; (d) Evans, D. A.; Fandrick, K. R.; Song, H.-J. J. Am. Chem. Soc.2005, 127, 8942. (a) A. Cwik, Z. Hell, A. Hegedüs, Z. Finta, Z. Horvath, Tetrahedron Lett. 43 (2002) 3985. (b) Vorbruggen, H.; Krolikiewicz, K. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 4471?4474. (a)N.N. Karade, G.B. Tiwari, S.V. Gampawar, Synlett (2007) 1921. (b) Ishihara, M.; Togo, H. Tetrahedron 2007, 63, 1474. 19. (a) J. Lee, K. Lee, H. Kim, Bull. Korean Chem. Soc. 17 (1996) 115. (b) Mohammadpoor-Baltork, I.; Moghadam, M.; Tangestaninejada, S.; Mirkhania,V.; Hojatia, S. F. Catal. Commun. 2008, 9, 1153?1161 (a) A.R. Katritzky, I.V. Shcherbakova, R.D. Tack, X.Q. Dai, Tetrahedron 49 (1993) 3907 (a) P. Wipf, G.B. Hayes, Tetrahedron 54 (1998) 6987. (b) Li, Z.; Xu, Q. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 6838?6840.(c) Wipf, P.; Phillips, A. J.; Uto, Y.; Reno, M. J.; Williams, D. R. Org. Lett. 2000, 2,1165?1168. a) R. Gedye, F. Smith, K. Westaway, H. Ali, L. Baldisera, L. Laberge, J. Rousell, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 279; R. J. Giguere, T. L. Bray, S. M. Duncan, G. Majetich, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4945. Entre otros: a) Microwaves in Organic Synthesis (Ed.: A. Loupy). Wiley-VCH, Weinheim, 2002; b) B. L. Hayes, Microwave Synthesis: Chemistry at the speed of light, CEM Publishing, Matthews NC, 2002; c) Microwave-assisted Organic Synthesis (Eds. P Lindström, J. P. Tierney), Blackwell, Oxford, 2004;d) S. Caddick, Tetrahedron 1995, 51, 10403; f) P. Lindström, J. Tierney, B. Wathey, J. Westmean, Tetrahedron 2001, 23, 9225; g) C. Oliver Kappe, Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 6250.