Separación y estudio de las barreras de racemización de sales de amidinio atropisoméricas mediante HPLC quiral

M. L. MAGRI, M. B. GARCÍA, N. VANTHUYNE, C. ROUSSEL, L. R. ORELLI

Santa Fe, Argentina

Simposio; XIV Simposio Nacional de Química Orgánica; 2003

SAIQO

SEPARACIÓN Y ESTUDIO DE LAS BARRERAS DE RACEMIZACIÓN DE SALES DE AMIDINIO ATROPISOMÉRICAS MEDIANTE HPLC QUIRAL   Magri, M. L. ;1,2 García, M. B.1 ; Vanthuyne, N.2 ; Roussel, C.2 y Orelli, L. R.1   1Departamento de Química Orgánica. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Universidad de Buenos Aires. Junín 956 (1113) Buenos Aires. Argentina. 2 ENSSPICAM, UMR CNRS 6516. Université Aix-Marseille III. Marseille. France. e-mail: mlmagri@ffyb.uba.ar   En trabajos previos describimos los primeros ejemplos de sales de amidinio1 1 y amidinas2 2 cíclicas atropisoméricas. La existencia de quiralidad conformacional en las sales 1 se evidenció indirectamente por las características de sus espectros de 1H RMN. En la presente comunicación describimos la separación mediante HPLC quiral y la determinación de las barreras de racemización de los enantiómeros de las sales de amidinio cuaternarias 1 y de las sales ternarias estructuralmente relacionadas 3.   Se ensayó en primera instancia la separación del compuesto 1a. Por su caracter iónico, se trabajó en fase reversa, agregando a la fase móvil una sal de baja solvatación para favorecer el reconocimiento molecular. Se utilizó detección UV y, en paralelo, un polarímetro o un equipo de dicroísmo circular. Las fases estacionarias quirales ensayadas fueron de tipo molecular (Whelk-O1) y supramolecular (OD-R, OJ-R, AD-RH). Las fases móviles ensayadas consistieron en mezclas de acetonitrilo o metanol:agua. La separación del compuesto 1a se logró utilizando la fase estacionaria OD-R con una mezcla acetonitrilo:agua (1:1). Se ensayó luego la resolución de una serie de compuestos 1 con distintos patrones de sustitución. Los derivados 1b-d se separaron en la fase estacionaria OD-R, mientras que para los compuestos 1e-h se obtuvieron los mejores resultados con la fase OJ-R. Para cada una de las sales se obtuvo una muestra pura o enriquecida de uno de los enantiómeros, con la que se estudió de la cinética de racemización. Se calcularon las correspondientes constantes y, a partir de ellas, la variación de energía libre (ΔG≠) asociada al proceso de racemización. Por último, se ensayó mediante la misma metodología la separación de algunas tetrahidropirimidinas protonadas 3, agregando a la fase móvil ácido trifluoroacético para lograr la protonación total de los compuestos. Se realizó también el estudio cinético de los enantiómeros aislados y se determinaron las correspondientes barreras de racemización.             En conclusión, fueron optimizadas las condiciones para la separación quiral de los enantiómeros de sales de tetrahidropirimidinio 1 y 3. La metodología fue aplicada luego a la obtención de preparaciones enriquecidas o puras de uno de los enantiómeros, con las cuales se estudió la cinética de racemización. De esta manera, se demostró la aplicabilidad del método utilizado para la determinación de barreras rotacionales superiores al rango de trabajo del RMN dinámico. Los resultados obtenidos permitieron además evaluar los efectos de la protonación y la cuaternización sobre las barreras de enantiomerización de las correspondientes amidinas 2, determinadas previamente mediante RMN dinámico.2   [1] García, M. B.; Perillo, I. A. and Orelli, L. R. J. Heterocyclic Chem. 2001, 38, 1209. 2 García, M. B.; Grilli, S.; Lunazzi, L.; Mazzanti, A. and Orelli, L. R. J. Org. Chem. 2001, 66, 6679.