Síntesis y estudio estereoquímico de heterociclos con quiralidad axial mediante RMN dinámico y HPLC quiral

M. B. GARCÍA, M. L. MAGRI, L. R. ORELLI; M. B. GARCÍA, M. L. MAGRI, L. R. ORELLI

La Plata, Argentina

Jornada; XI Jornadas de Jóvenes Investigadores de AUGM; 2003

Grupo Montevideo

SINTESIS y ESTUDIO ESTEREOQUIMICO DE HETEROCICLOS CON QUIRALIDAD AXIAL MEDIANTE RMN DINAMICO Y HPLC QUIRAL Autores: María B. García, María L. Magri y Liliana R. Orelli Institución: Facultad de Farmacia y Bioquímica. Universidad de Buenos Aires. Junín 956. (1113) Buenos Aires. Argentina. Dirección electrónica de contacto: mbgarcia@ffyb.uba.ar Autores: María B. García, María L. Magri y Liliana R. Orelli Institución: Facultad de Farmacia y Bioquímica. Universidad de Buenos Aires. Junín 956. (1113) Buenos Aires. Argentina. Dirección electrónica de contacto: mbgarcia@ffyb.uba.ar La atropisomería es una propiedad de algunas moléculas que existen como formas enantioméricas debido a la libre rotación restringida en torno a ciertos enlaces simples, los cuales se comportan como ejes estereogénicos. Los datos de la literatura se refieren mayoritariamente a atropisómeros de tipo biarílico. Sin embargo, en los últimos años existe un interés creciente por el desarrollo de compuestos no biarílicos con quiralidad axial. Los mismos encuentran diversas aplicaciones en síntesis estereoselectiva, habiendo además algunos ejemplos de compuestos cuya actividad farmacológica está condicionada por su configuración en torno a ejes quirales. En particular, existen muy pocos datos sobre compuestos heterocíclicos con quiralidad axial. En este contexto, nosotros sintetizamos y estudiamos las barreras de enantiomerización de una serie de amidinas heterocíclicas atropisoméricas inéditas (1,4,5,6-tetrahidropirimidinas I) y de sus sales ternarias y cuaternarias (II y III, respectivamente). Dada la diferencia existente en las magnitudes de las barreras de enantiomerización de ambos grupos de compuestos, utilizamos dos metodologías distintas. Las barreras de enantiomerización de las amidinas estereolábiles I fueron evaluadas mediante RMN a temperatura variable y simulación computacional de las líneas espectrales (line shape analysis). Las sales II y III fueron estudiadas utilizando HPLC con fases estacionarias quirales. Debido a la virtual ausencia en la literatura de datos sobre separaciones quirales de atropisómeros con grupos amonio, se realizó en primera instancia un screening de distintas fases estacionarias. Por el carácter iónico de los compuestos, se trabajó en fase reversa, agregando a la fase móvil una sal de baja solvatación para favorecer el reconocimiento molecular y, para los compuestos II, ácido trifluoracético. Se utilizó un detector UV y, en paralelo, un polarímetro o equipo de dicroísmo circular. Las fases estacionarias quirales ensayadas fueron de tipo molecular (Whelk-O1) y supramolecular (OD-J, OJ-R, AD-RH). La separación quiral de las sales II y III se logró utilizando las fases OD-R y OJ-R, según los casos. Para cada uno de los compuestos se obtuvo una muestra pura o enriquecida de uno de los enantiómeros, con la que se estudió la cinética de racemización. Se calcularon las correspondientes constantes y, a partir de ellas, el ΔG# asociado a dicho proceso. Los datos obtenidos indican que las barreras de enantiomerización de las amidinas I y sus sales II y III dependen de los radios de Van der Waals de los sutituyentes en torno al eje quiral y del impedimento estérico del sustituyente en la posición vecina al mismo. Los resultados permitieron evaluar además el aumento progresivo de las barreras de enantiomerización de las amidinas por efecto de la protonación y la cuaternización, mostrando la complementariedad de los dos métodos utilizados para su determinación.