N-arilhexametilendiaminas selectivamente sustituidas como inhibidores novedosos de la vía ERK/MAPK

MARIANA L. CAMBIASO; MARIANA FELD; ARTURO G. ROMANO; LILIANA R. ORELLI

Rosario

Simposio; XXIV Simposio Nacional de Química Orgánica; 2023

SAIQO

El motivo estructural de hexametilendiamina está presente en distintos compuestos con actividad farmacológica relacionada con su interacción con proteín-quinasas de la familia de las MAP quinasas, entre las cuales es de particular interés la vía Ras-ERK 1/21. La misma se relaciona con el crecimiento y desarrollo celular y es fundamental en procesos fisiológicos relevantes como la hematopoyesis, la sinaptogénesis y las distintas fases de la memoria. Considerando el interés creciente por el hallazgo de nuevas moléculas activas sobre la vía Ras-ERK2, desarrollamos la síntesis de N-arilhexametilendiaminas selectivamente N-sustituidas y un protocolo para la evaluación de su capacidad inhibitoria de la vía de ERK 1/2 in vitro. Las diaminas y sus derivados se sintetizaron por la ruta descripta en el Esquema 1. Se obtuvieron los compuestos 2-4 con distintos patrones de sustitución, con el objetivo de determinar los rasgos estructurales favorables para la actividad. Por otra parte, la inhibición de la fosforilación de ERK se estudió poniendo a punto un método de screening, el In Cell Western Assay3, que permitió ensayar los compuestos sintetizados a dosis variables (uM a nM) en un mismo ensayo. Referencias: 1.Dey, A. et al., Cell Cycle 2008, 7, 3759.2.Ward, R. A. et al., J. Med. Chem. 2019, 62, 11004.3.Sullivan R. J. et al., Cancer Discov. 2018, 8, 184.4.Aguilar, H.N. et al., PLoS ONE 2010,5, e9965.