Metoxifenilporfirina Monocatiónica con Aplicación Potencial en Terapia Fotodinámica

M.E. MILANESIO,M.G.ALVAREZ,V.RIVAROLA,J.J.SILVER,E.N.DURANTINI

Buenos Aires

Workshop; el Primer Workshop Argentino de Química Medicinal; 2005

  Las macromoléculas derivadas de porfirinas ocupan un lugar central en la química bioorgánica. La terapia fotodinámica (PDT) consiste en la administración de un agente fotosensibilizador, el cual es retenido por los tejidos neoplásicos [[i]]. La posterior iluminación del área afectada conduce a la muerte de las células cancerígenas. Dos tipos de mecanismos pueden ocurrir después de la fotoactivación de la porfirina, uno involucra la generación de radicales libres (tipo I) y el otro la producción de oxígeno molecular singlete O2(1Dg) (tipo II). La combinación de grupos hidrofóbicos e hidrofílicos en la estructura del sensibilizador produce un eje de polaridad intramolecular que favorece la incorporación y acumulación selectiva en los sistemas celulares. Con este motivo fueron sintetizados derivados de porfirinas con diferentes características anfifílicas: H2P+ y H2P (Esquema). Las propiedades fotodinámicas de ambos sensibilizadores fueron comparadas en medio homogéneo y en células de laringo carcinoma humano (Hep 2) [[ii]]. Esquema Parte Experimental Las síntesis de las porfirinas y sus correspondientes estudios fotodinámicos fueron realizados siguiendo los procedimientos anteriormente publicados [2]. Resultados y Discusión             Estudios espectroscópicos indican que ambas porfirinas se encuentran principalmente no agregadas en N,N-dimetilformamida (DMF) y en células Hep-2. Estos compuestos presentan un rendimiento cuántico de fluorescencia de ~0,1, lo cual facilita la cuantificación en medios biológicos. Similares valores de producción de O2(1Dg) (FD~0,66) fueron determinados para ambos sensibilizadores. Por otro lado, la irradiación continua de las porfirinas en una solución de DMF saturada con aire, conduce a la descomposición de guanosina monofosfato (GMP). En dicho medio, la porfirina catiónica H2P+ sensibiliza la descomposición de la GMP más rápidamente que la porfirina no cargada. Este comportamiento puede ser atribuido a la asociación electrostática entre la porfirina catiónica y GMP, permitiendo de esta manera que un mecanismo de tipo I esté también presente en este medio. Los estudios en la línea celular Hep-2 indican que los cultivos tratados con 1-10 mM de estos sensibilizadores no producen toxicidad significante en la oscuridad. Sin embargo, la incorporación y la actividad fotodinámica del sensibilizador H2P+ son mayores que para H2P, siendo el O2(1Dg) la principal especie involucrada en la inactivación celular. Estudios de localización intracelular muestran que H2P+ se localiza preferentemente en la mitocondria. Además, este sensibilizador produce diferentes mecanismos de muerte celular, apoptosis o necrosis, dependiendo de la dosis de luz utilizada. Conclusiones La presencia de una carga positiva en la porfirina le confiere a la molécula un carácter altamente anfifílico, lo cual favorece la incorporación celular e incrementa la actividad fotodinámica. Los resultados in vitro indican que H2P+ presenta propiedades adecuadas para su aplicación como agente fototerapéutico en tratamientos mediante PDT. Referencias [[i]] J. C. Stockert, A. Juarranz, A. Villanueva, S. Nonell, R. W. Horobin, A. T. Soltermann, E. N. Durantini, V. Rivarola, L. L. Colombo, J. Espada, M. Cañete, Current Topics in Pharmacology 8, 185, 2004. [[ii]] M. E. Milanesio, M. G. Alvarez, J. J. Silber, V. Rivarola, E. N. Durantini, Photochem. Photobiol. Sci. 2, 926, 2003.v