Inhibición de la activación plaquetaria mediada por agonistas del PPARgamma y aspirina.

MALAVER, ELISA; NEGROTTO, SOLEDAD; D'ATRI, LINA P; POZNER, ROBERTO G; PACIENZA, NATALIA; BENZADON, R; LAZZARI, MARÍA A; SCHATTNER MIRTA

Mar del Plata, Argentina

Congreso; LII Reunión anual de la SAIC / LV Reunión anual de la SAI.; 2007

Los receptores activados por proliferadores del peroxisoma (PPARs) son miembros de una familia de factores de transcripción activados por ligando. La isoforma γ si bien originalmente se le reconoció como función principal la regulación de la diferenciación de adipocitos y la homeostasis de la glucosa, su expresión ubicua la involucra actualmente en diferentes funciones incluyendo regulación de la respuesta inmune e inflamatoria. Recientemente se demostró que las plaquetas expresan PPARγ y que sus ligandos inhiben la activación plaquetaria sugiriendo a este receptor como un nuevo blanco para la terapia antiagregante. En este trabajo profundizamos los mecanismos involucrados en la inhibición mediada por agonistas del PPARγ y su efecto en combinación con la aspirina (AAS). Las plaquetas fueron obtenidas de donantes voluntarios de sangre. El agonista natural del PPARγ, 15-d-prostaglandina J2 (PGJ 10µM) inhibió (55%±5, n=6, p<0.001) la exposición de sitios de unión al fibrinógeno  (medido por la unión al anticuerpo PAC-1 por citometría de flujo) inducida por Trombina (TR). No hubo modificación con otros ligandos sintéticos como troglitazona y rosiglitazona (30μM). El tratamiento con un antagonista específico del PPARγ, GW-9662, no revirtió el efecto inhibitorio en la unión al PAC-1. La PGJ inhibió la agregación plaquetaria (evaluada por turbidimetría) estimulada por TR (IC50=10μM±2). La inhibición de la ciclooxigenasa plaquetaria por la incubación con AAS 300 μM potenció la inhibición del PAC-1 mediada por PGJ (TR+PGJ 47±3, TR+PGJ+AAS 77±2%* de inhibición  n=3, *p<0.05 vs PGJ) y la agregación plaquetaria (TR+PGJ 51±18, TR+PGJ+AAS 92±2%* n=3, *p<0.05 vs PGJ). Los resultados muestran que PGJ regula negativamente la agregación plaquetaria inhibiendo el cambio conformacional de la GPIIbIIIa a través de mecanismos independientes de la activación del PPARγ. La combinación de PGJ y AAS resulta en una potenciación de la acción antiagregante individual de cada droga.