El Carvedilol y sus análogos previenen las arritmias inducidas por digitálicos

TAMARA TOTEFF; LUIS GONANO; ALICIA MATTIAZZI; WAYNE CHEN; MARTÍN VILA PETROFF

Congreso; XXXI Congreso Nacional de Cardiología de la Federación Argentina de Cardiología; 2013

Los digitálicos, han sido usados para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca por más de 200 años. Sin embargo, su ventana terapéutica se ve limitada por la aparición de arritmias. Recientemente demostramos que las arritmias inducidas por digitálicos se deben a la pérdida espontánea de Ca2+ del retículo sarcoplasmático (RS) a través del receptor de ryanodina (RYR). La extrusión de este Ca2+ por el intercambiador Na+/Ca2+ genera una corriente despolarizante capaz de disparar un potencial de acción generador de un foco ectópico proarritmogénico. Por otra parte, ha sido descripto que el Carvedilol y sus análogos son capaces de reducir la probabilidad de apertura del RYR y prevenir las arritmias inducidas por sobrecarga de Ca2+ del RS. Hipotetizamos entonces que estos agentes, podrían prevenir las arritmias inducidas por digitálicos. En cardiomiocitos de rata estimulados a 0.5Hz y tratados con ouabaina (Oua), observamos un aumentó de la contracción del 60±5% (n=15) y la aparición de contracciones espontáneas (CE), indicativas de arritmias. En promedio, Oua aumentó las CE de 11±4 eventos/10 min (en ausencia de Oua) a 69±10 eventos/10min (n=13). En cambio, en presencia de 1µM Carvedilol la Oua no aumentó significativamente las CE (24 ± 4 eventos/10min; n=13). Para confirmar que la capacidad del Carvedilol para prevenir la actividad espontánea inducida por Oua se debe a que estabiliza el RYR y no a su efecto β-bloqueante, repetimos los experimentos; 1) en presencia de un bloqueante β estructuralmente distinto, el Atenolol y 2) en presencia de un análogo del Carvedilol con mínima actividad β-bloqueante, el VKII-86. Observamos que 1µM Atenolol no fue capaz de prevenir las CE inducidas por Oua (65±20 eventos/10min; n=7) en tanto que el VKII-86 redujo significativamente la frecuencia de CE inducidas por Oua (39±9 eventos/10min; n=14). Concluimos que el tratamiento combinado de digitálicos con Carvedilol o sus análogos, podría ampliar la ventana terapéutica de los primeros, al reducir el riesgo de arritmias, posibilitando su uso seguro como agentes inotrópicos.