CaMKII media los efectos cardiotóxicos de los Glucósidos Cardiotónicos

LUIS GONANO; YANINA RICO; LUCIANA SAPIA; ALICIA MATTIAZZI; VILA PETROFF M

Mar del Plata

Encuentro; Reunión anual de la Sociedad Argentina de Fisiología; 2010

Sociedad Argentina de Fisiología

Resumen: CaMKII media los efectos cardiotoxicos de los digitálicos. Gonano L, Sapia L, Rico Y, Mattiazzi A, y Vila Petroff M. El efecto inotrópico positivo producido por la inhibición de la bomba Na+/K+-ATPasa con digitálicos, ha sido usado para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca por más de 200 años. Sin embargo, la ventana terapéutica de estos fármacos se ve limitada por sus efectos tóxicos, fundamentalmente en forma de arritmias y apoptosis.  El aumento del Ca2+ inducido por los digitálicos sería responsable de su efecto inotrópico positivo pero también podría activar a la CaMKII, que ha sido vinculada tanto con la inducción de arritmias como de apoptosis. En este trabajo examinamos el rol de la CaMKII en los efectos tóxicos inducidos por el digitálico ouabaina. Cardiomiocitos aislados de rata fueron tratados con ouabaina en forma aguda para evaluar la presencia de arritmias y cultivados durante 24 hrs en presencia y ausencia de digitálicos para examinar apoptosis. En miocitos estimulados a 0.5Hz, 50 µM ouabaina aumentó la amplitud de contracción un 160 ± 5% (n=6) y desencadenó la aparición de actividad espontánea, que persistió aun en ausencia de estimulación eléctrica. En corazones perfundidos la ouabaina indujo latidos ectópicos. En miocitos cultivados, la ouabaina disminuyó la viabilidad celular en un 43 ± 5% (n=6), y aumentó el numero de núcleos TUNEL positivos de 4.3 ± 1.1 % a 11.4 ± 1.5 % (n=5) y la actividad de caspasa-3 de 5.5 ± 1.3 % a 15.4 ± 2.1 % (N=5), indicando la presencia de apoptosis. Resultados similares se obtuvieron usando 10 µM de digoxina. El tratamiento con ouabaina aumentó la actividad de CaMKII (pCaMKII). La inhibición de la CaMKII con 2.5 µM KN93 o 1 µM AIP no modificó el efecto inotrópico positivo inducido por la ouabaína pero redujo la actividad espontánea, latidos ectópicos, la disminución de la viabilidad celular y el aumento de los índices apotóticos. Concluimos que el incremento de Ca2+ responsable del efecto inotrópico positivo de la ouabaina también promueve la activación de CaMKII que mediaría sus efectos tóxicos.