La ouabaina promueve la apoptosis en miocitos adultos de rata por un mecanismo que requiere la activación de CaMKII.

LUCIANA SAPIA; ALICIA MATTIAZZI; MARTIN G. VILA PETROFF

La Plata

Congreso; XVI Congreso Argentino de Hipertensión Arterial; 2009

SAHA

La ouabaina promueve la apoptosis en miocitos adultos de rata por un mecanismo que requiere la activación de CaMKII. Sapia L, Mattiazzi A, y Vila Petroff M. El efecto inotrópico positivo producido por la inhibición  de la bomba Na+/K+- ATPasa, ha sido usado para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC) por mas de 200 años. Resultados recientes indican que la administración en forma aguda de dosis tóxicas de ouabaina induce apoptosis en miocitos cardíacos. El objetivo de este estudio fue comprobar si dosis no tóxicas de ouabaína promueven la apoptosis  y examinar los mecanismos subcelulares involucrados. Cardiomiocitos aislados de rata y gato, dos especies con diferente sensibilidad a los digitálicos, se cultivaron durante 24hs en presencia y ausencia de ouabaina 2µM (rata) y 2µM-25nM (gato). La ouabaina disminuyó la viabilidad celular en un 43 ± 5%, debido en parte a apoptosis, (caspasa-3 y cociente Bax/Bcl-2 aumentados). Resultados similares se obtuvieron en la rata usando 1 µM digoxina y en  gato con 25 nM ouabaina. La reducción en la viabilidad celular fue completamente prevenida por el inhibidor del NCX, KBR-R7943 y por los inhibidores de la CaMKII, KN-93 y AIP. La sobreexpresión de CaMKII y la inhibición de la ruta de la PI3K/AKT exacerbaron la muerte celular inducida por ouabaina. La inhibición de la CaMKII no modificó el efecto inotrópico positivo inducido por la ouabaína. Concluimos que el incremento de Ca2+ responsable del efecto inotrópico positivo de la ouabaina también promueve la activación de una cascada apoptótica que involucra a la CaMKII como un efector clave en este proceso. La ouabaina activa simultáneamente una cascada antiapotótica que involucra a PI3K/AKT, la cual es sin embargo insuficiente para reprimir la apoptosis.