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Introduccion. En los últimos años, ha crecido el interés en la investigación de productos naturales para el tratamiento de la leishmaniasis. La actividad leishmanicida de algunos extractos de plantas se ha atribuido a los flavonoles (Fn), grupo de compuestos polifenólicos de origen natural, que presentan diversas propiedades farmacológicas tales como actividad antineoplásica y antimicrobiana, entre otras.Objetivo. Estudiar el efecto leishmanicida de cuatro Fn y determinar su mecanismo de acción in vitro.Metodología. Promastigotes y amastigotes intracelulares de L. (L.) amazonensis se cultivaron en diferentes concentraciones de los Fn. Se evaluó la actividad leishmanicida de los Fn, galangina, morina, rutina y fisetina. Glucantime y pentamidina se utilizaron como controles positivos de inhibición del parásito, mientras que los controles negativos solo recibieron medio de cultivo. Luego de la incubación, se determinó la viabilidad de los parásitos mediante métodos convencionales, y se determinó la concentración inhibitoria 50% (CI50) de cada compuesto. Además, se determinó la toxicidad de los compuestos en la línea celular Raw mediante el método del MTT y el índice de selectividad (IS). También se evaluaron los posibles mecanismos de acción del Fn más activo in vitro. Resultados. De los Fn estudiados, galangina fue el compuesto más activo en promastigotes y amastigotes intracelulares, con valores de CI50 de 53.09 µM y 20.59 µM, respectivamente. Además, el IS de la galangina fue mayor a 1, mostrando mayor actividad contra Leishmania que contra la célula huésped. Por microscopía electrónica observamos que promastigotes tratados con galangina presentaron distintos signos de toxicidad celular como tumefacción mitocondrial, cuerpos de inclusión lipídica, vesículas en el bolsillo flagelar, vacuolización, estructuras membranosas concéntricas dentro del citoplasma, y separación de la membrana nuclear. Además, galangina estimuló significativamente la producción de IL-12-p70 en macrófagos infectados con respecto al control negativo.Conclusión. Nuestros resultados muestran que galangina es un candidato prometedor para el desarrollo de un nuevo tratamiento para la leishmaniasis.