Bases Neurobiológicas de la resistencia a fármacos antiepilépticos

LAZAROWSKI A, , CZNORYI L, LUBIENIECCKI F, GIRARDI E, VAZQUEZ S Y D´GIANO C

Epilepsias, Diagnósticos y Tratamiento

Mediterráneo

Lugar: Santiago- Buenos Aires- Uruguay; Año: 2008;

La Epilepsia es uno de los desordenes neurológicos más frecuentes que afecta cerca de un 3% de la población general. Aproximadamente un 60 -70% de los pacientes logra un adecuado control de sus crisis con fármacos antiepilépticos (FAEs), pudiendo desempeñarse normalmente en su vida cotidiana. Sin embargo en más de un 30% de los casos, debido al fracaso de diferentes esquemas farmacológicos, permanecerán con crisis y desarrollarán una epilepsia refractaria (ER). Si bien se ha descripto un proceso de “desensibilización” debido a distintas alteraciones o pérdida de expresión de las moléculas “blanco” de los FAEs, como las subunidades ? de los canales de Na, el fenómeno clínico de “resistencia” al tratamiento con diferentes combinaciones de FAEs, responde a mecanismos que inicialmente fueron descriptos en cáncer y se denomina fenotipo “MDR” (multidrug resistance). El mismo es debido en parte, a la alta expresión en células neoplásicas de la glicoproteína P-gp, codificada por el gen MDR-1. La P-gp (como otros transportadores similares), se expresa constitutivamente en la superficie endoluminal de tejidos excretores (riñón, intestino, hígado). Las células del parénquima cerebral normal no expresan estos transportadores, y su presencia se limita a las células vasculares de la barrera hematoencefálica (BHE), cumpliendo un rol detoxificador. A partir de los primeros hallazgos clínicos (Tishler et al. 1995), la alta expresión de estas bombas detoxificadoras en células de BHE, neuronas y astrocitos de las áreas epilepstógenas de pacientes con ER, fue reportada por diferentes autores. Distintos modelos experimentales de epilepsias refractarias confirmaron las observaciones clínicas, y mostraron que al menos P-gp puede ser “inducida por las propias crisis convulsivas”, sugiriendo que las crisis repetidas sin ningún control, incrementan progresivamente la expresión de P-gp, y aumentan el riesgo de desarrollar una ER. La sobrexpresión de P-gp cerebral juega un rol en la farmacorresistencia, pero su sobrexpresión sistémica puede adicionalmente afectar la biodistribución y fármacocinética de los FAEs. El uso de bloqueantes de los canales de Ca, pueden inhibir la actividad de estas bombas y restaurar total o parcialmente el control de las crisis por los FAEs. Finalmente, dado que la P-gp tiene capacidad de provocar una disminución del potencial de acción de la membrana, su presencia activa en las neuronas, podría ser también un factor facilitador de nuevas crisis por caída del umbral convulsivo, jugando así un rol no solo en la farmacorresistencia sin también en la epileptogénesis.? de los canales de Na, el fenómeno clínico de “resistencia” al tratamiento con diferentes combinaciones de FAEs, responde a mecanismos que inicialmente fueron descriptos en cáncer y se denomina fenotipo “MDR” (multidrug resistance). El mismo es debido en parte, a la alta expresión en células neoplásicas de la glicoproteína P-gp, codificada por el gen MDR-1. La P-gp (como otros transportadores similares), se expresa constitutivamente en la superficie endoluminal de tejidos excretores (riñón, intestino, hígado). Las células del parénquima cerebral normal no expresan estos transportadores, y su presencia se limita a las células vasculares de la barrera hematoencefálica (BHE), cumpliendo un rol detoxificador. A partir de los primeros hallazgos clínicos (Tishler et al. 1995), la alta expresión de estas bombas detoxificadoras en células de BHE, neuronas y astrocitos de las áreas epilepstógenas de pacientes con ER, fue reportada por diferentes autores. Distintos modelos experimentales de epilepsias refractarias confirmaron las observaciones clínicas, y mostraron que al menos P-gp puede ser “inducida por las propias crisis convulsivas”, sugiriendo que las crisis repetidas sin ningún control, incrementan progresivamente la expresión de P-gp, y aumentan el riesgo de desarrollar una ER. La sobrexpresión de P-gp cerebral juega un rol en la farmacorresistencia, pero su sobrexpresión sistémica puede adicionalmente afectar la biodistribución y fármacocinética de los FAEs. El uso de bloqueantes de los canales de Ca, pueden inhibir la actividad de estas bombas y restaurar total o parcialmente el control de las crisis por los FAEs. Finalmente, dado que la P-gp tiene capacidad de provocar una disminución del potencial de acción de la membrana, su presencia activa en las neuronas, podría ser también un factor facilitador de nuevas crisis por caída del umbral convulsivo, jugando así un rol no solo en la farmacorresistencia sin también en la epileptogénesis.