Derivados reversibles de fluoroquinolonas como una estrategia para mejorar sus propiedades fisicoquímicas y biofarmacéuticas

C. B. ROMAÑUK; SUSANA A. BREDA; RUBÉN H. MANZO; F. ALOVERO; ANA K. CHATTAH; YAMILA GARRO LINCK; GUSTAVO A. MONTI; PATRICIA R. LEVSTEIN; MARÍA E. OLIVERA

Los Cocos, Córdoba, Argentina.

Workshop; 3er Workshop Argentino de Química Medicinal, División Química Medicinal – Asociación Química Argentina; 2008

Asociación Química Argentina

Algunos fármacos de utilidad terapéutica reconocida pueden exhibir propiedadesdesfavorables, pero el esfuerzo experimental y la creatividad pueden generar nuevosderivados con características potencialmente ventajosas. La preparación de nuevos derivadosfarmacéuticos (sales, complejos) es una estrategia que permite en muchos casos laoptimización de su seguridad y/o eficacia. Dado que los mismos se obtienen mediantereacciones reversibles, que modifican la fase farmacéutica de la acción medicamentosa, estosproductos no son catalogados como nuevos fármacos y no requieren ser sometidos a loscostosos y prolongados estudios preclínicos y clínicos de fase 1, 2 y 3. Las fluoroquinolonas(FQs) (antimicrobianos sintéticos de amplio uso en el tratamiento de infecciones en humanosy animales) presentan inconvenientes en su solubilidad y propiedades organolépticas quelimitan sus posibilidades de formulación.En nuestro laboratorio hemos desarrollado derivados farmacéuticos reversibles a partir delas FQs:1) Clorhidratos de los complejos de FQs con Al3+ (patente Argentina AR007762B1)2) Sacarinatos de FQs (SAC-FQs, solicitud patente Argentina P-060105581)Los métodos de obtención y los productos generados han sido patentados. En amboscasos tanto la preparación como el aislamiento son procesos económicos, reproducibles y nocontaminantes. Los mismos fueron adaptados para permitir el escalado de su producción.El objetivo de este trabajo es revelar el impacto de la derivatización reversible en lascaracterísticas fisicoquímicas y biofarmacéuticas de FQs de uso en terapéutica humana(ciprofloxacino, norfloxacino, ofloxacino) y en medicina veterinaria (enrofloxacino).El estudio del estado sólido (mediante FTIR, 1H y 13C-RMN en una y dos dimensiones,técnicas calorimétricas, DRXP) permitió caracterizar la forma cristalina, sitios de interaccióninter e intramolecular y el seguimiento de la reacción entre los precursores. La actividadantimicrobiana y la permeabilidad intestinal no presentaron diferencias respecto de losprecursores. Estudios espectroscópicos en solución permitieron identificar las especiespresentes a pHs fisiológicos implicadas en la permeación. La reducción en el índice deamargor justificó las mejoras en los resultados de aceptación y preferencia de sabor.Los complejos y la mayoría de las sales obtenidas muestran un incremento en lasolubilidad que puede ser consistentemente explicado mediante modelos teóricos. Estamodificación posiciona a algunas de estas entidades en una clase biofarmacéutica másfavorable dando lugar a excepciones de estudios de bioequivalencia in vivo.Las modificaciones químicas realizadas permitieron el diseño de nuevas formulacionessólidas y líquidas más dosis-eficientes para la vía oral, ototópica y oftálmica que fueronprobadas en animales y humanos.