La batalla entre el virus de dengue y la proteína de la leucemia promielocítica: splicing y más

GAIOLI, NICOLAS; GARCIA, CYBELE; SREBROW, ANABELLA

Colonia del Sacramento

Congreso; 1er CONGRESO BINACIONAL DE LOS CLUBES DEL ARN DE ARGENTINA Y URUGUAY; 2022

Club del ARN del Uruguay

La proteína de la leucemia promielocítica (PML) fue descubierta originalmente por su rol en la oncogénesis de la leucemia promielocítica aguda. Su gen consta de 9 exones y genera al menos once isoformas proteicas distintas derivadas de splicing alternativo (PML-I a PML-VIIb), aunque también es necesaria la existencia de poliadenilación alternativa para dar origen a estas isoformas. La proteína, por su parte, es la principal organizadora de los cuerpos nucleares de PML (PML NBs), compartimientos sub-nucleares sin membrana, que reclutan gran variedad de proteínas. Tanto PML como los PML NBs han sido ampliamente estudiados por su rol en la respuesta contra infecciones virales. Particularmente, ha sido reportado para un gran rango de virus, tanto de ADN como de ARN, que distintas isoformas de PML son capaces de participar en la inmunidad intrínseca celular o en la inmunidad innata. En este contexto, estudios recientes demostraron que la sobreexpresión de PML IV en células en cultivo infectadas por virus de dengue (DENV) disminuye su replicación, asignándole a esta isoforma un rol en la respuesta celular frente a la infección por DENV. Por otro lado, ha sido reportado que tanto la infección por DENV como la mera sobreexpresión de la polimerasa viral, NS5, alteran los patrones globales de splicing alternativo de células hospedadoras en cultivo. Al mismo tiempo, resultados preliminares de nuestro laboratorio revelan que la infección por DENV también es capaz de alterar los patrones globales de poliadenilación alternativa de las células hospedadoras. Estos cambios globales inducidos por infección podrían formar parte de las estrategias desplegadas por los virus para evadir la respuesta celular antiviral, promoviendo una ambiente menos restrictivo para su replicación. Resultados recientes de nuestros laboratorios revelan que la infección por DENV es capaz de alterar diferencialmente la expresión de isoformas de ARNm de PML, en particular, disminuye de manera específica los niveles de expresión de PML IV y este efecto puede ser replicado sobreexpresando únicamente NS5. Elucidar los mecanismos moleculares por los cuales DENV es capaz de regular negativamente la expresión de esta isoforma antiviral de PML resulta de gran relevancia y podría contribuir al desarrollo de novedosas estrategias antivirales.