Plasticidad Neuronal Asociada a Drogas Psicoestimulantes

GABRIELA PAGLINI

Córdoba

Simposio; Uso y Abuso de Psicotrópicos: Integrando acciones Politicas y Cientificas Nacionales; 2018

INIMEC-CONICET-UNC y SEDRONAR

Plasticidad neuronal asociada a drogas psicoestimulantesEn nuestro laboratorio estamos interesados en comprender fenómenos de plasticidad neuronal asociados a drogas psicoestimulantes. Particularmente nos interesan las respuestas neuroadaptativas, provocadas por anfetaminas y sus derivados, que involucran procesos de plasticidad sináptica tanto funcional como estructural. Enfocamos nuestra atención en la participación de un complejo proteico ?Cdk5/p35? como modulador clave de estas respuestas neuroadaptativas.En este contexto, demostramos que el desarrollo y la expresión de la sensibilización a anfetamina, en un protocolo de dos inyecciones, se manifiesta solo cuando los animales son entrenados y evaluados en un ambiente novedoso y es acompañada de un aumento de la proteína p35 (Mlewski et al. 2016 - Behav Neurosci). Además, mostramos que tanto dosis agudas como crónicas de anfetamina, no solo incrementan la expresión de p35 sino también provocan un aumento transiente de expresión de su forma truncada altamente activa, p25, con un consiguiente aumento de la actividad de Cdk5 y de los niveles de expresión de la proteína PAK (un sustrato de Cdk5) involucrada en la morfogénesis de espinas dendríticas, probablemente como respuesta adaptativa a la exposición de psicoestimulantes (Mlewski et al. 2008 - Ann N Y Acad Sci.). Las espinas dendríticas, son estructuras altamente dinámicas y constituyen el sitio donde reside la plasticidad estructural dependiente de experiencias o estímulos. El estudio de la plasticidad sináptica estructural inducida por psicoestimulantes ha sido clásicamente estudiada en áreas del circuito de recompensa, dejando de lado otras áreas límbicas, como el hipocampo, el cual también participa en este proceso. A partir de nuestros hallazgos y que existen cada vez más evidencias que las drogas de abuso usurpan mecanismos celulares y moleculares involucrados en otras formas de plasticidad sináptica, nos motivó a pensar que Cdk5 y sus activadores específicos podrían participar de manera critica en la generación y/o mantenimiento de las espinas dendríticas inducidas por psicoestimulantes en neuronas hipocampales. Para desafiar esta hipótesis, realizamos experimentos in vivo y demostramos que el tratamiento con anfetamina en animales juveniles, en un contexto novedoso, provoca la generación de espinas dendríticas en neuronas piramidales del hipocampo. Asimismo, fuimos los primeros en describir dicho efecto in vitro, tanto en cultivos primarios de neuronas disociadas de hipocampo como en cultivos organotípicos de hipocampo. A partir de la utilización de diferentes estrategias moleculares y farmacológicas, demostramos que es necesario que Cdk5 esté activa y regulada por p25 para que dicho fenómeno se desarrolle (Ferreras et al., 2017- Front Cell Neurosci.).Actualmente seguimos indagando en la cascada de señalización intracelular, incorporando nuevas moléculas, como el factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) y su receptor TrkB, como posibles actores en la generación de las nuevas espinas dendríticas inducidas por anfetamina.Teniendo en cuenta que psicoestimulantes como anfetamina y su derivado el metilfenidato son comúnmente usados como tratamiento para desórdenes del tipo Déficit de Atención con Hiperactividad, es de suma importancia comprender en detalle las respuestas neuroadaptativas que ocurren en el cerebro inmaduro durante la administración de estos agentes. Mas aún, comprender los eventos moleculares y celulares subyacentes a la plasticidad sináptica inducida por la administración de estas drogas, puede brindarnos blancos potenciales para desarrollar terapias más eficaces.