Mecanismos moleculares de inhibicion de receptores de cys-loop por antidepresivos tricíclicos

F GUMILAR,; CECILIA BEATRIZ BOUZAT

Mar del Plata

Congreso; Primer Congreso Conjunto de Sociedades Biomédicas; 2004

Sociedades Biomédicas

Además de su clásica acción de inhibición de recaptación de aminas biogénicas, los antidepresivos tricíclicos (ADT) inhiben distintos LGICs. Sin embargo, los mecanismos moleculares de inhibición y su relación con los efectos terapéuticos y adversos no han sido hasta ahora dilucidados. Dentro de posibles blancos de estos fármacos se encuentran los receptores de cys-loop, tales como receptores nicotínicos (AChRs) homo y heteropentaméricos y receptor de serotonina 5HT3. Hemos determinado que los ADT actúan aumentando la desensibilización rápida del AChR muscular heteropentámerico. Como parte de este proyecto estudiamos ahora la acción de ADT (doxepina, imipramina y amitriptilina) sobre receptores nicotínicos homopentaméricos, utilizando como modelo la quimera alfa7-5HT3 que expresa en células de mamífero. Los registros de patch-clamp muestran que los ADT producen una drástica reducción, dependiente de la concentración, de la frecuencia de apertura (aproximadamente 50 ± 12% a 10 µM) y del tiempo de estado abierto del canal (12 veces a 50 µM). Además, los ADT producen una reducción significativa, dependiente de la concentración, del pico de las corrientes activadas por perfusión rápida de acetilcolina a células que expresan alfa7-5HT3. En conclusión, los resultados obtenidos a partir de registros de canal único y de corrientes macroscópicas sugieren que los ADT actúan sobre el receptor alfa7-5HT3 como bloqueadores lentos de canal abierto, pudiendo el receptor pasar de un estado bloqueado a uno cerrado. Al mismo tiempo los ADT podrían estar actuando sobre el dominio extracelular provocando un aumento en la desensibilización. La comparación de estos efectos con los observados sobre receptores 5HT3 permitirá discriminar las acciones de ADT sobre cada dominio.