INVESTIGADORES
PECCI Adali
congresos y reuniones científicas
Título:
Determinación de las Bases Moleculares de Acción de Análogos Rígidos de Glucocorticoides.
Autor/es:
ALVAREZ, L; VELEIRO, A.; PRESMAN, DM; PECCI, A.; BURTON, G.
Lugar:
Mar del Plata
Reunión:
Congreso; XLIII Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2007
Institución organizadora:
Sociedad Argentina de Investigación Clínica
Resumen:
El receptor de glucocorticoides (GR) es una proteína modular que se expresa en la mayoría de las células de mamíferos e interviene en numerosos procesos fisiológicos, como la respuesta al estrés, inflamación y apoptosis. Uno de los mecanismos de acción del GR más estudiados es la transactivación. Aunque se sabe que la activación del GR involucra la unión del glucocorticoide al mismo, la translocación del complejo al núcleo, la dimerización, la unión del dímero a elementos de respuesta situados en los promotores de genes blanco, el reclutamiento de coactivadores y el posterior ensamblaje de la maquinaria transcripcional, poco se conoce sobre la relación entre la estructura química del ligando y el comportamiento del GR en cada una de estas etapas. En este trabajo, en busca de determinar las bases moleculares de acción de dos análogos rígidos de glucocorticoides previamente sintetizados en nuestro grupo (21OH-6,19OP y 21-hemisuccinato-6,19-OP), se realizaron ensayos biofarmacólogicos junto a una simulación computacional de Dinámica Molecular de los distintos complejos GR-ligando. Los resultados obtenidos mediante inmunofluorescencia indirecta muestran que ambos complejos translocan al núcleo. Sin embargo, mientras el 21OH-6,19OP presenta una actividad antagonista de la acción de dexametasona, el 21-hemisuccinato-6,19-OP es un agonista per se. El análisis computacional muestra que existen diferencias en la conformación global promedio de la proteína entre los dos complejos simulados, especialmente en dos regiones críticas para la actividad del GR como lo son la interfase de dimerización y el dominio de unión a los coactivadores, que explicarían el patrón de actividad hallado. De esta manera, el conjunto de los resultados aquí obtenidos proporciona información relevante para el diseño racional de nuevos ligandos que modulen la acción del GR de manera tal de potenciar los efectos benéficos y de minimizar los no deseados para su uso clínico.