La espironolactona previene la colestasis y las alteraciones del transportador de bilirrubina Mrp2 inducida por lipopolisacáridos

RAZORI M.V.; MAIDAGAN P.M.; ANDERMATTEN R.; CIRIACI N.; MARTÍN P.L.; BAROSSO I.R.; BASIGLIO C.L.; RUIZ M.L.; ROMA M.G.

Buenos Aires

Congreso; Congreso Hepato XX/19; 2019

Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (AAEEH)

Introducción:La colestasisinducida por sepsis es causada por lipopolisacáridos (LPS) de bacterias Gram(-). LPS estimula la producción de citoquinas proinflamatorias que alteran la expresióny localización de transportadores canaliculares claves para la formación debilis, como Bsep (transportador de sales biliares) yMrp2 (transportador de bilirrubina y glutation); esto último sería un causal dela ictericia asociada a sepsis. Laespironolactona (EL) es un fármaco sintético que actúa como ligandotransactivador de PXR, un factor de transcripción hepático que induce Mrp2y otros sistemas de destoxificación de SB ybilirrubina. Su eficacia terapéutica en colestasis inducida por LPS sedesconocen.Objetivo: Evaluar si, en un modelo de colestasis inducida por LPS "invivo", EL es capaz de prevenir la fallasecretora biliar, la elevación de enzimas séricas de colestasis y los cambiosen la expresión, función y localización de Mrp2.Métodos:Ratas Wistar macho adultas fueron divididas en 4 grupos: Control, EL (83,3mg/kg i.p., por 3 días), LPS (dosis total de6,5 mg/kg, los últimos 2 días) y EL+LPS. En el cuarto día, se determinó la fosfatasaalcalina sérica (ALP), el flujo biliar (FB) y la velocidad de excreción deglutatión total (VEGSHt). Se cuantificó el contenido de Mrp2 por Western blot ysu localización tisular por inmmunofluorescencia seguida de microscopíaconfocal. Resultados (*p<0,05 vs. control; #p<0,05 vs. LPS): El pretratamiento con EL a ratastratadas con LPS redujo los niveles séricos de ALP (U/L), comparado con ratas tratadassolo con LPS (304±16# vs. 427±45*). Dicho pretratamiento normalizó el FB (µl/min.100g p.c.) (11,2±0,9# vs. 8,0±0,4*) y mejoró la VEGSHt (µg/min.g híg.)(0,8±0,1*# vs. 0,4±0,1*) y la excreciónacumulativa (µg/ghíg) del sustrato exógeno de Mrp2, DBSF (448±13# vs.382±9*). Se observó un aumento en la expresión de Mrp2 (% delcontrol) (82±16# vs. 41±8*). La proporción de Mrp2 localizada en membrana canalicular se vio aumentada en el grupo cotratado comparadacon el grupo LPS.Conclusiones: EL mejoró la función, expresión y localización de Mrp2 en ratastratadas con LPS; por lo que inductores de PXR podrían ser beneficiosos para contrarrestarla hiperbilirrubinemia que se presenta en este tipo de patología. Además, EL mejoróel FB y contrarrestó la elevación de ALP, posiblemente favoreciendo la depuraciónde sales biliares por mecanismos que restan esclarecer.