El ácido ursodesoxicólico atenúa la colestasis inducida por lipopolisacáridos mejorando la función del transportador de sales biliares Bsep

RAZORI M.V.; MAIDAGAN P.M.; ANDERMATTEN R.; CIRIACI N.; BAROSSO I.R.; MARTÍN P.L.; BASIGLIO C.L.; RUIZ M.L.; ROMA M.G.

Buenos Aires

Congreso; Congreso Hepato XX/19; 2019

Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (AAEEH)

Introducción: La colestasis por sepsis es causada por la liberación de lipopolisacáridos(LPS) de bacterias Gram (-), los cuales estimulan la producción de citoquinasque alteran la función de los transportadores Bsep (transportador de salesbiliares) y Mrp2 (transportador de bilirrubina y glutation). El ácidoursodesoxicólico (AUDC) es el fármacode elección para la mayoría de los trastornos colestásicos, pero su eficacia encolestasis por LPS se desconoce.Objetivo:Evaluar si, en colestasis por LPS ?in vivo?, el AUDC previene la fallasecretora biliar, la elevación en suero de enzimas de colestasis y de citoquinasproinflamatorias y los cambios en la expresión, función y localización de Bsepy Mrp2.Metodología:Ratas Wistar macho se dividieron en 4 grupos: Control, AUDC (25 mg/Kg/día,i.p., 5 días), LPS (dosis total de 10 mg/Kg/día, i.p., últimos 2 días) y AUDC+LPS.Se determinó la fosfatasa alcalina sérica (ALP), el flujo biliar (FB) y lasvelocidades de excreción de sales biliares basal (VESB) y post-administraciónde su sustrato taurocolato. Se determinó la velocidad de excreción de glutatión(VEGSH) y la excreción acumulativa del sustrato deMrp2 BSF. Se analizó la expresión de ARNm y proteica de Bsep y Mrp2 por realtime PCR y Western blot, respectivamente. Se analizó su localización porinmunofluorescencia seguida de microscopía confocal. Se determinaron los nivelesdelas citoquinas TNF-α e IL-6 en plasma por ELISA.Resultados (*p<0,05 vs. control; #p<0,05 vs. LPS): AUDCatenuó el aumento de ALP (U/L) en plasma inducida por LPS (316±24*# vs. 404±21*) yla disminución de la VESB (nmol/min.g híg) de taurocolato (216±5# vs. 152±7*).Esto se relacionó con una mejora en la expresión de Bsep tanto a nivel del mRNA(% del control, 79±3# vs.15±3*) como de proteína (% del control, 163±7*# vs. 69±3*) ycon una mayor localización de Bsep en membrana. El AUDC no atenuó el aumento decitoquinas (pg/ml) inducido por LPS (TNFα: 100±22* vs. 133±33*; IL6:3312±558*vs. 3604±603*) nila falla en la función y expresión de Mrp2 (VEGSH, 0.8±0.1* vs. 1.3±0.2*; excreción acumulativa de BSF (µg/g híg), 736±47* vs. 703±10* y %del control; 31±2* vs. 41±2*;respectivamente).Conclusiones: AUDCcontrarresta la colestasis por LPS a través de la mejora en la síntesis,localización y función de Bsep. Nuestros resultados pueden ser relevantes parael tratamiento de otras enfermedades hepáticas colestásicas en las que LPS ocitoquinas inflamatorias desempeñen un rol patogénico.