Fisiopatología de la esteatohepatitis no alcohólica

ROMA M.G.

Buenos Aires

Conferencia; Reunión Científica de la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (AAEEH); 2006

Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (AAEEH)

La esteatosis no alcohólica (“non-alcoholic fatty liver disease”- NAFLD), y su progresión a esteatohepatitis (“non-alcoholic steatohepatitis”- NASH), son condiciones clínico-patológicas caracterizadas, en sus etapas iniciales, por la presencia de esteatosis hepática macrovesicular (NAFLD), seguida de inflamación lobular y, finalmente, necrosis, degeneración hepatocelular y fibrosis peri e intralobular (NASH). Aunque hay un contínuo en dicha progresión, sólo una fracción de los pacientes con NAFLD desarrolla NASH.Estudios epidemiológicos demostraron que NAFLD correlaciona positivamente con la obesidad, la insulino-resistencia, la dislipidemia y la hipertensión, un conjunto de factores colectivamente denominados “síndrome metabólico”.La fisiopatología del NAFLD/NASH y su asociación con el síndrome metabólico se relaciona con una alteración en los mecanismos que regulan la homeostasis lipídica hepática. Tal homeostasis se alcanza a través de un balance entre el ingreso y el egreso de ácidos grasos (AGs) desde el hígado. El aporte de AGs que recibe el hígado se debe a la síntesis de novo de AGs hepática (a partir de glucosa), a la transferencia de AGs desde tejido adiposo y al aporte dietario. El egreso se debe a su catabolismo por ß-oxidación a cuerpos cetónicos y su posterior liberación, o a su exportación como proteínas de muy baja densidad (VLDL).La resistencia a insulina asociada al síndrome metabólico produce un desbalance por incremento del ingreso de AGs y/o de sus precursores de síntesis (por ej., glucosa), así como por una disminución de su egreso/catabolismo. En efecto, en los casos donde predomina una alteración de insulina en tejidos periféricos por sobre los hepáticos, el hígado recibe una sobrecarga de glucosa e insulina no internalizadas por los restantes tejidos. En tales condiciones, la insulina (vía activación del factor de transcripción “esterol regulatory binding protein-1c”, SREBP-1c) y la glucosa (vía activación del “carbohydrate response element binding protein”, ChREBP), inducen la síntesis de AGs hepática, los cuales son almacenados en vacuolas lipídicas previa esterificación a triglicéridos, produciendo esteatosis. La ausencia de supresión en los adipocitos de la “hormone-sensitive lipase” (HSL), una lipasa activada por insulina, incrimenta la lipólisis en tejido adiposo, aumentando el flujo de AGs que llegan al hígado desde el tejido graso. Finalmente, la síntesis de Apo B, principal cofactor protéico de VLDL, está disminuída en NAFLD/NASH, lo cual reduce la exportación de lípidos hepáticos vía VLDL, exacerbando la esteatosis. La adición a este contexto fisiopatológico de resistencia a insulina a nivel hepático no modifica el cuadro anterior ya que, en estas condiciones, existe una incrementada síntesis de glucosa (gluconeogénesis) y una disminución del reclutamiento de glucosa como glucógeno (glucogenogénesis). De esta manera, la glucosa libre de origen intrahepático estimula la síntesis de AGs vía ChREBP (ver arriba).Existe una relación directa entre obesidad y la resistencia a insulina, lo cual explica la mayor incidencia de NAFLD/NASH en personas obesas. Los adipocitos recargados de lípidos producen un exceso de citoquinas (adipocitoquinas), así como también lo hace la acumulación excesiva de grasa en tejido adiposo, por las reacciones inflamatorias locales que provoca, con quimiotactismo de macrófagos liberadores de citoquinas (İL6, TNF-a). Las citoquinas así liberadas elevan en hígado los niveles de “suppresors of  cytokines signaling” (SOCS), un factor de transcripción que inhibe la señalización cascada abajo del receptor de insulina. SOCS también activan SREBP-1c, el cual estimula la síntesis hepática de AGs a partir de glucosa, favoreciendo la esteatosis.La ß-oxidación de AGs, una potencial vía de atenuación de la esteatosis, se encuentra inhibida en pacientes obesos. Un factor clave que explica ésto es la disminuida producción de adiponectina por los adipocitos. Esta adipocitoquina benéfica estimula la ß-oxidación de AGs, activando en hepatocitos al “peroxisome proliferator-activated receptor-a” (PPAR-a). PPAR-a inhibe además al “liver X-receptor”, un factor de transcripción que estimula la síntesis de AGs y la subsecuente esteatosis vía activación de SREBP-1c (ver arriba). Los efectos beneficios de la adiponectina han abierto la posibilidad de administrar la hormona como terapia de reemplazo para NAFLD/NASH, o usar terapéuticamente agonistas de su mediador intracelular PPAR-a (por ej. utilizando fibratos o glitazones), aunque tales estrategias se encuentran aún en fase de experimentación.Los factores que gobiernan la progresión de NAFLD a NASH son menos conocidos, aunque el estrés oxidativo asociado a la esteatosis jugaría un rol central. La elevada producción de radicales libres hepática en pacientes con NAFLD/NASH induce la activación de las células esteladas (células de Ito), con la consiguiente producción de colágeno y fibrosis, tanto en forma directa como a través de citoquinas (principalmente TGF-ß) producidas por células efectoras del sistema inmune. El estrés oxidativo es consecuencia principalmente de la inducción de una isoforma del citocomo P-450 inducible por AGs (CYP2E1), la cual realiza ciclos fútiles con liberación de electrones al citosol y la consecuente formación de especies reactivas del oxígeno. Además, la disfunción mitocondrial asociada al NASH (40% de las mitocondrias son estructuralmente anormales) provoca desacople de la fosforilación oxidativa, con más liberación de electrones al citosol. Este hecho se ve agravado por el aporte aumentado de electrones provenientes de la ß-oxidación de AGs, así como por la formación de poros de permeabilidad de transición mitocondrial inducidos por TNF-a, un paso previo a la muerte celular por necrosis o apoptosis. Finalmente, la activación de TGF-ß provocada por estrés oxidativo es responsable de incentivar la infiltración de neutrófilos, induciendo inflamación, y de aumentar los niveles de transglutaminasa, la cual polimeriza citoqueratina para formar cuerpos de Mallory, una características morfológica común en NASH. El estrecho vínculo existente entre el estrés oxidativo y la progresión de NAFLD a NASH explica los promisorios resultados obtenidos con el empleo terapéuticos de antioxidantes (por ej. vitamina E y C, silimarina, etc.). Resta aún dilucidar las causas que hacen más susceptibles a ciertos individuos para que desarrollen la progresión de la enfermedad. Una disminuida capacidad de defensas antioxidantes, como reveló un estudio piloto, podría ser un factor hereditario escencial.