Mecanismos anticolestásicos del fenofibrato en la colestasis por estrógenos

HILLOTTE G.L.; RAZORI M.V.; MARTÍN P.L.; MEDEOT A.C.; BASIGLIO C.L.; ROMA M.G.

Buenos Aires

Congreso; XXII Congreso Argentino de Hepatología; 2023

Sociedad Argentina de Hepatología (SAHE)

IntroducciónLos estrógenos son agentes etiológicos de la colestasis enmujeres susceptibles durante el embarazo o por consumo de anticonceptivosorales. El 17alfa-etinilestradiol (EE) es uno de estos últimos, y suadministración a roedores es un modelo experimental de este tipo de colestasis.EE produce modificaciones transcripcionales y postranscripcionales detransportadores hepatocelulares relevantes para la formación de bilis. Loscambios transcripcionales podrían deberse a la baja expresión y/o actividad dereceptores nucleares involucrados en la expresión de los mismos, mientras quelos cambios postranscripcionales se asocian a la endocítosis de esostransportadores que, sostenidas en el tiempo, conducirían a aumentadadegradación. El tratamiento de la colestasis por estrógenos se limita al ácidoursodesoxicólico, pero su eficacia terapéutica es parcial. El fenofibrato (FF)es un potente agonista del factor de transcripción PPAR-alfa, y se utilizaterapéuticamente en ciertas colestasis crónicas humanas, ya que regula laexpresión de varios transportadores hepatocelulares. Sin embargo, sus efectosanticolestásicos en la colestasis por EE nunca han sido indagados. Objetivo/sDeterminar los mecanismos anticolestásicos del FF en unmodelo de colestasis por EE, indagando su capacidad de compensartranscripcionalmente la caída en la expresión de transportadores hepáticos y/oestimular vías alternativas de excreción, tales como la renal. Material (pacientes)y métodosRatas Wistar macho se dividieron aleatoriamente en lossiguientes grupos: i) Control (C), ii) EE (5 mg/Kg/día, i.d., 5 días), iii) FF(200 mg/kg/día, p.o., 7 días) y iv) EE+FF. Luego, se determinaron los nivelesséricos de fosfatasa alcalina (FAL), un parámetro subrogado de la acumulaciónhepática de sales biliares (SBs), y la velocidad de acumulación de TC en bilisluego de su administración exógena (VATCb). Los niveles proteicos de Bsep(principal transportador apical de SBs), y de ARNm de Mrp3 (bomba de eflujosinusoidal de SBs) se evaluaron por Western blotting y por PCR en tiempo real,respectivamente. La vía alternativa de excreción de SBs renal se evaluódeterminando SBs totales en plasma y orina. Resultados yconclusiones(*p<0,05vs. control; #p<0,05 vs. EE). El FF normalizó los niveles séricos de FAL(U/L), que habían sido elevados (+64%*) por EE, y mejoró la velocidad deacumulación de TC en bilis (VATCb, µmol/min/g de hígado) (C: 5,5 ± 0,8; EE: 2,5± 0,9*, EE+FF: 4,6 ± 0,5#). Esta mejora en la excreción de SBs inducida por FFa ratas tratadas con EE se asoció a un aumento (+34%#) de la expresión total proteicade Bsep por sobre la del grupo EE, cuyos valores resultaron ser, a su vez, un44%* menores a los del grupo C. El FF también aumentó los niveles de ARNm deMrp3 (+598%#) en las ratas co-tratadas con EE, potenciando el efecto inductorde Mrp3 que tiene EE per se (+192%*). Este notable aumento del transportador deeflujo basolateral de SBs Mrp3 se reflejó en incrementos de SBs en sangre(+652%#) y en orina (+302%#) en las ratas del grupo EE+FF, sugiriendo que el FFderivatiza SBs hepáticas a sangre y luego a orina, como una vía alternativa deexcreción urinaria que contrarresta la acumulación hepática de SBs y, por ende,el daño colestásico.Concluimosque el FF tiene efectos beneficiosos en la colestasis por EE en la rata, alaumentar la capacidad de excretar SBs por vía biliar y urinaria, vía inducciónde la expresión de los transportadores de eflujo apical y basolateral Bsep yMrp3, respectivamente. De verificarse tales hallazgos en el terrenoclínico-terapéutico, se abrirían expectativas acerca de la posibilidad detratar la colestasis por estrógenos con FF en aquellas pacientes noresponderoras a la terapia convencional con ácido ursodesoxicólico.