BRCA1 forma un complejo proteico y reprime su propio promotor

GRECCO MARINA; CHAMORRO JULIAN; ARANDA FEDERICO; FERRANDO MERCEDES; VAZQUEZ ELBA; DE SIERVI ADRIANA

Mar del Plata, Argentina

Congreso; Reunion Anual Sociedad Argentina de investiagciones Clinicas; 2006

Sociedad Argentina de Investigaciones Clinicas

Mutaciones germinales de BRCA1, gen supresor tumoral, confiere un riesgo alto para el desarrollo de cáncer de mama, ovario, próstata y otros tipos de tumores humanos. BRCA1 está involucrado en la regulación de la respuesta al daño en el ADN, el control del ciclo celular, la apoptosis, la respuesta a las hormonas esteroides y en el mantenimiento de la integridad del genoma. La regulación de la expresión de BRCA1 se cree que es uno de los factores claves que controlan la mayoría de estos procesos. Sin embargo, el mecanismo por el cual BRCA1 es regulado a nivel transcripcional se conoce poco. En este estudio mostramos que BRCA1 es el componente central de la regulación de su propio promotor. Utilizando inmunoprecipitación de la cromatina (ChIP) encontramos que BRCA1 se une a su propio promotor in vivo, reprimiéndolo. Sin embargo, luego del tratamiento con agentes genotóxicos (UV), BRCA1 es liberado y su transcripción es activada. La eliminación de los niveles endógenos de BRCA1 por ARNi causó marcada inducción de la actividad transcripcional de los genes reporteros que contienen al promotor de BRCA1. Además, la sobre-expresión de BRCA1 reprimió la actividad luciferasa del promotor de BRCA1. También observamos que la proteína BRCA1 está hiperfosforilada en células tratadas con agentes genotóxicos.       Estos hallazgos podrían explicar el mecanismo de auto-regulación de este gen, ya que la proteína BRCA1 se une a su propio promotor reprimiéndolo y luego de hiperfosforilarse como consecuencia del daño en el ADN, es liberada para activar su propia transcripción.