Diseño y evaluación de pirazolotriazinonas como inhibidores de gsk-3 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

M. LOURDES SCIÚ; PEREZ, VICTOR; MARTINEZ-GONZALEZ, LORETO; PEREZ, DANIEL I.; PEREZ, C; CAMPILLO, NURIA E.; MARTINEZ, ANA; E. L. MOYANO

Potrero de los Funes

Simposio; XXI Simposio Nacional de Química Orgánica Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica; 2017

SAIQO

Numerosos estudios han enfatizado las implicancias de la quinasa glicogensintasa 3 (GSK-3) en diversos procesos asociados con la enfermedad de Alzheimer(EA). Por consiguiente, la GSK-3 se ha convertido en una diana terapéutica de suma importancia para el tratamiento de este desorden neurodegenerativo. En este trabajo se evaluó una serie de pirazolo[3,4-d][1,2,3]triazin-4-onas 1a-g, previamente sintetizadas, como posibles inhibidores de GSK-3 empleando una técnica in vitro. Además, se estudió el modo de unión de estos compuestos en GSK-3 mediante docking molecular. Teniendo en cuenta estos resultados, junto con un análisis de Hot Spot, se diseñó y optimizó una nueva familia de pirazolo[4,3-d][1,2,3]triazin-4-onas (5a-h), estudiando su modo de unión a la enzima. En este análisis se observaron tres enlaces puentes de hidrógeno con los residuos D133, V135 y R141, que podrían estar implicados en la inhibición de la enzima, ya que permitieron que los compuestos se anclen a su sitio activo. Las pirazolotriazinonas 5 se sintetizaron a partir de anilinas sustituidas en un proceso multietapa y estos compuestos fueron evaluados como inhibidores de GSK-3obteniéndose valores de IC50 del rango micro-submicromolar (Esquema 1 y Tabla 1).Además, se estudió la capacidad de 5a-g para penetrar el sistema nervioso central(SNC) utilizando un ensayo in vitro que emula la barrera hematoencefálica (BHE). Como resultado, se obtuvo que aquellos compuestos que mostraron mejor inhibición de GSK-3 (5f y 5g) podrían atravesar la BHE.